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6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿替利珠单抗（泰圣奇®）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗适应证。此次获批主要是基于IMpower132研究的全球以及中国拓展队列的结果。
这项全球多中心、开放队列、随机对照的III期临床研究探索了阿替利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗EGFR/ALK阴性转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。中国拓展队列研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗较化疗可降低疾病进展风险27%（HR 0.73，95% CI 0.50-1.08），中位无进展生存期（mPFS）分别为8.3个月和5.8个月；总生存期（OS）数据尚未成熟，联合治疗组有OS获益趋势（HR 0.70，95% CI 0.40-1.24）。为此，本报特邀中国拓展队列研究的主要研究者之一、安徽省立医院操乐杰教授，解读研究结果，阐述诊疗现状，展望未来方向。
操乐杰 教授
中国科学技术大学附属第一医院、安徽省立医院
呼吸与危重症科主任医师、教授
中国抗癌协会肿瘤靶向专委会全国委员
CSCO血管靶向专委会全国委员
中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委
中国肺癌早期诊疗协作组常委
安徽省抗癌协会肺癌早期诊疗协作组主委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委
中华医学会、中国医师协会安徽省呼吸分会常委
安徽省抗癌协会肺癌专委会副主任委员
中华医学会结核病分会全国委员
科学设计揭示亚裔获益：IMpower132研究探索阿替利珠单抗联合治疗策略
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肺癌远超其他癌症类型，仍然高居癌症死亡人数的首位。近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗带来了肺癌领域的革命性突破，从后线治疗前移至一线治疗，从单药治疗尝试至联合方案，全线布局，多模式探索，旨在进一步延长患者的生存期，改善患者的生活质量。
IMpower132研究是一项全球多中心、开放队列、随机对照的III期临床研究，比较了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类（APP组）和培美曲塞+铂类（PP组）一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。578例患者按1：1随机分为APP组和PP组，在完成4~6个周期的诱导治疗后，分别使用阿替利珠单抗联合培美曲塞或培美曲塞单药维持治疗（图1）。研究的主要终点为研究者评估的PFS和OS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局（PRO）和安全性。
图1 IMpower132研究设计
2018年世界肺癌大会（WCLC）上公布的截至2018年5月22日的数据显示，研究达到PFS主要终点，在ITT人群中，APP组降低疾病进展风险40%（HR 0.60，95% CI 0.49-0.72），APP组和PP组的mPFS分别为7.6个月和5.2个月。更重要的是，亚组分析发现，亚裔人群的PFS获益更为显著（APP组和PP组的mPFS分别为10.2个月对5.3个月，HR 0.42，95% CI 0.28-0.63）（图2）。
图2 IMpower132研究亚裔人群显著获益
随着随访时间的延长，OS数据日趋成熟，在2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上，IMpower132研究公布的OS结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可降低死亡风险14%（HR 0.86，95% CI 0.71-1.06），APP组和PP组的OS分别为17.5个月对13.6个月。同样在亚裔人群中OS获益更优（HR 0.73，95% CI 0.46-1.15）。安全性方面，阿替利珠单抗联合化疗耐受性良好。
中国数据惠及中国病患：中国扩增队列研究夯实阿替利珠单抗一线治疗地位
基于亚裔人群的获益，为进一步探索中国人群的疗效，我们开展了IMpower132的中国拓展队列研究。在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，上海市胸科医院陆舜教授作为leading PI，代表全国多个中心的研究者报告了研究结果。与全球数据一致，阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC患者可实现PFS和OS的双重获益。
研究共纳入163例中国患者，随机分为APP组82例和PP组81例，两组患者的基线特征相似。截至2019年7月18日，研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗组较化疗组可显著降低疾病进展风险27%（HR 0.73，95% CI 0.50-1.08），APP组和PP组的mPFS分别为8.3个月和5.8个月（图3）。OS数据尚不成熟，联合治疗组有OS获益趋势（HR 0.70，95% CI 0.40-1.24）（图4）。
图3 中国队列的PFS结果
图4 中国队列的OS结果
次要终点方面，APP组的ORR优于PP组（56.1%对27.2%）；两组的DOR分别为6.7个月和8.5个月（图5）。安全性方面耐受性良好，未发现新的安全信号。
图5 中国队列的ORR和DOR结果
由此可见，阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类是优效安全一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC患者的方案。回溯研究历程，从全球研究的初步探索，到中国拓展队列研究的如火如荼，免疫联合治疗的星星之火熠熠生辉。因此，这一适应证从2020年9月14日的申请，到2021年6月22日的正式获批，得到了NMPA的快速认可。基于中国数据的国际方案落地中国临床，为中国医生提供了治疗利器，为中国患者带来了方案选择。我相信，随着方案落地实践，将为更多患者带来生存获益。
免疫治疗步履不停：更多机制探索优化治疗策略实现临床获益
免疫治疗在肺癌领域步履不停，免疫联合策略的优化、生物标志物研究探索、免疫治疗优势人群的预测、新辅助/辅助治疗前移均是目前研究的热点内容。已有荟萃分析显示，免疫联合化疗方案方面，PD-L1抑制剂安全性更好，其发生免疫相关性肺炎的风险更低。这可能与PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂的作用机制差异相关。PD-L1抑制剂通过阻断PD-L1与PD-1、B7-1的结合，发挥抗肿瘤作用，保护了PD-1和PD-L2的结合；PD-L1普遍表达于各种组织中，其在维持免疫稳态方面发挥着关键作用。而PD-1抑制剂可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，但不影响PD-1与B7-1的抑制作用。
免疫治疗优势人群方面，已有多项研究显示了亚裔人群接受免疫治疗更显著的临床获益趋势，在IMpower132研究中，我们同样观察到了亚裔人群的生存获益，最后在中国扩展队列研究中证实了免疫联合治疗策略的PFS和OS的双重获益。当前，免疫治疗不同人群的获益机制暂不清楚，是否存在不同人群的基因差异、肿瘤异质性、免疫微环境等的不同导致了亚裔人群的获益优势是值得深入研究的方向之一。
综上所述，免疫治疗在肺癌领域的探索方兴未艾，未来可期。此次阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC患者适应证的获批，更加坚定了我们临床工作者前行的方向，深耕免疫治疗的决心。以阿替利珠单抗为例，目前其已在我国斩获三项肺癌领域的适应证：阿替利珠单抗联合依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌；阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC；阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线治疗EGFR/ALK阴性、转移性非鳞NSCLC。更多临床研究亦已布局新辅助/辅助治疗。
未来，我们一方面需从免疫治疗机制聚力，深入认知肿瘤的异质性，充分了解免疫微环境；另一方面，积极开展临床研究，优化治疗策略，探索免疫治疗的优势人群、生物标志物、最佳联合方案、不良反应管理等，真正实现不同人群的精准治疗，为患者创造更加美好的未来！
