王炸！HER2-low 晚期乳腺癌迎来新突破，郝春芳教授点评 DESTINY-Breast04丨ASCO 2022

HER2-low mBC 巨大的

未被满足的临床需求

靶向人类表皮生长因子受体 2（HER2）的药物彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌（BC）  患者的治疗前景。早期曲妥珠单抗的相关临床研究结果表明，其对免疫组织化学（IHC）HER2 染色为 3+或染色为 2+但 FISH 阳性（≥ 2）的患者有效。

虽然 HER2 阳性 BC 仅占新诊断病例的 20% 左右，但被归类为 HER2-low BC 患者的比例更大（≈40–50%），即 IHC 为 1+ 或 2+ 但 FISH 阴性。这类患者不符合抗 HER2 治疗的条件。

HER2-low BC 的患者中免疫组化激素受体（HR）  阳性者约占（65-83%），而其余的则为 HR 阴性。因此，HR 阳性、HER2-low BC 与 HR 阴性、HER2-low BC 相比具有不同的分子特征：虽然第一个富含 luminal 亚型，但后者显示了基底样亚型的优势，因此这两组不同的 HER2-low BC 患者在临床病理学和预后等方面均存在一定的差异。

在此之前，这类患者根据患者 HR 表达情况，选择不同的治疗路径。

来自：ASCO

过去的临床研究结果显示，曲妥珠单抗未能改善 HER2-low BC 患者的预后，因此在这种情况下抗 HER2 药物用于这类患者治疗的的策略逐渐被搁置。但非常幸运的是，鉴于新型和更有效的抗 HER2 药物在 HER2-low mBC 中看到了具有临床希望的疗效结果，这种治疗模式重新跃入众人视野。

抗 HER2 药物

靶向 HER2-Low BC 的基本原理

HER2-low BC 细胞系表达大量可靶向的 HER2。尽管抗 HER2 药物在 HER2 阳性 BC 之外的临床应用在机制上是有意义的，但在 HER2 靶向单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）、抗 HER2 疫苗（nelipepimut-S）和首个抗 HER2 抗体-药物偶联物（ADC）（trastuzumab–emtansine）的前二十年尝试中从未获得理想的成果。

NSABP B-47 是一项大型随机 3 期试验，该试验招募了 3270 名 HER2-low BC 患者接受曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗相比，未能证明曲妥珠单抗的任何有益作用（侵袭性 DFS 的 HR = 0.98；95% CI：0.76 至 1.25）。在亚组分析中，即使 HER2 表达程度较高（IHC 2+）的患者也无法从曲妥珠单抗中获益，与 HER2 IHC 1+ 肿瘤患者相似。

来自：参考文献 1

帕妥珠单抗是针对 HER2 的单克隆抗体，可防止其同源二聚化以及与其他激活 HER 家族伙伴的异源二聚化，进一步阻断下游生长信号激活。与曲妥珠单抗不同，帕妥珠单抗即使在没有 HER2 过表达的情况下也能够抑制异种移植模型的肿瘤生长。尽管如此，在一项 II 期试验中，单独使用帕妥珠单抗用于既往治疗过的 HER2 阴性或低 BC 患者，并没有收获理想的结果。

来自：参考文献 1

Trastuzumab–emtansine（T-DM1）是第二代 ADC，由靶向 HER2 的载体曲妥珠单抗组成，通过不可切割的硫醚接头与强效抗微管蛋白美登素衍生物 DM1 结合，药物-抗体比为 3.5：1。与曲妥珠单抗不同，T-DM1 从未在 HER2 低 BC 中进行前瞻性研究。尽管如此，在两项 2 期试验中，在既往接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性 BC 患者中探索了 T-DM1 的疗效和安全性，根据 HER2 状态的中心实验室评估进行的探索性分析发现，与 HER2 阳性 BC 患者相比，HER2-normal BC 患者中 T-DM1 的临床活性较差。

来自：参考文献 1

除了 T-DM1，其他新型抗 HER2 药物在 HER2 低 BC 治疗领域也进行了许多有意义的探索和尝试。

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，也称 DS-8201a）是由曲妥珠单抗（靶向 HER2）、毒素 DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）、四肽连接子构成，其中四肽连接子与抗体的半胱氨酸残基进行连接。

T-Dxd 除了相同的 HER2 靶向单克隆抗体外，在以下几个方面也与 T-DM1 有所不同：

来自：参考文献 1

最重要的是，T-Dxd 具有可裂解连接子，连同其细胞膜可渗透的 exatecan 衍生物（拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷）以及更高的药物抗体比（8:1），可产生更大的抗肿瘤作用。首先，其可使更多的细胞毒性有效载荷到达目标细胞（即，更有效的细胞毒性作用）；第二，可发挥旁观者杀伤效应。T-DXd 中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面 HER2 受体结合内化进入抗原阳性肿瘤细胞，由溶酶体裂解释放毒素，产生旁观者效应，当目标肿瘤细胞最终瓦解时，其内部的细胞毒素会被释放出来，扩散到附近的低/不表达 HER2 细胞，最终，旁观者杀伤效应有可能在 HER2 低表达或异质表达的情况下诱导改善的临床活性，同时保持安全的治疗指数。

来自：ESMO Breast Cance Congress

两项临床前观察结果在早期试验中得到了平行验证，在 T-DM1 难治性、HER2 阳性 BC 患者队列以及经过多线治疗的 HER2-low BC 患者队列中观察到有意义的临床反应。在后一项试验中，在其剂量扩展部分，招募了 54 名 HER2 低的转移性 BC 患者。ORR 为 37%（95% CI：24.3-51.3%），中位缓解持续时间为 10.4 个月。在多个亚组中观察到 T-DXd 活性，包括 HER2 IHC 状态（2+ 和 1+）、HR 状态、之前的 HER2 靶向治疗以及之前用过 CDK4/6i。

基于这些有希望的疗效信号，Destiny-Breast04 研究比较了 T-DXd 与医生选择的化疗治疗 HER2 HER2-low 不可切除或转移性 BC 的疗效及安全性。

Destiny-Breast04 闪亮 ASCO LBA，

同步全文登顶 NEJM

DESTINY-Breast04 研究是一项全球 208 个中心的 III 期随机对照研究，中国也有 21 个中心共同参与其中。研究计划入组 540 例 HER2 低表达（IHC 2+且 ISH−  或 IHC 1+）、既往接受过 1 或 2 线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，按照 2:1 比例随机分配至 T-DXd 组（5.4 mg/kg，IV，q3w）或研究者选择方案组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫）；主要终点是独立盲法中心（BICR）评估 HR 阳性、HER2 低表达患者的 PFS。关键次要终点（在主要终点之后进行分层测试）包括 BICR 在完整分析集中（HR+/−) HR+ mBC 患者的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。其他终点为客观缓解率、缓解持续时间、安全性，以及对 HR−mBC 患者的探索性分析。

DESTINY-Breast04 研究设计；图源：ASCO

截至 2022 年 1 月 11 日，557 名接受随机分组的患者中，494 名（88.7%）为 HR 阳性，63 名（11.3%）患有 HR 阴；373 和 184 名患者（88.7% 和 88.6% HR+ mBC）分别分配给 T-DXd 和 TPC。中位随访时间为 18.4 个月（95%CI：17.9-19.1）。T-DXd 的中位治疗时间为 8.2 个月（范围：0.2-33.3），TPC 为 3.5 个月（范围 0.3-17.6）。

在 HR 阳性队列中，T-DXd 组的中位 PFS 为 10.1 个月，医生选择组为 5.4 个月（疾病进展或死亡的 HR = 0.51；P<0.001），OS 分别为 23.9 个月和 17.5 个月（死亡的 HR = 0.64；P = 0.003）。在所有患者中，中位 PFS T-DXd 组为 9.9 个月医生选择组为 5.1 个月（疾病进展或死亡的 HR = 0.50；P<0.001），OS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月（死亡 HR = 0.64；P = 0.001）。

来自：参考文献 2

安全性与既往研究一致。在接受 T-DXd 治疗的患者中发生 3 级及以上不良事件（TEAE）的比例为 52.6%，接受医生选择的化疗的有 67.4%。12.1% 接受 T-DXd 治疗的患者发生药物相关的间质性肺病或肺炎；0.8% 有 5 级事件。

来自：参考文献 2

最终研究结果显示，DESTINY-Breast04 研究达到了主要终点，即 T-DXd 相较于研究者选择方案，可显著降低 HR 阳性、HER2 低表达患者的疾病进展或死亡风险。

而且关键次要终点也有获益，包括无论 HR 状态（阳性或阴性）、HER2 低表达患者的 PFS，以及 HR 阳性、HER2 低表达患者和无论 HR 状态（阳性或阴性）患者的 OS 均有改善。

HER2-low mBC 患者疗效得到巨大改善

来自：ASCO

DESTINY-Breast04 研究是第一个针对 HER2 低表达患者并获得阳性结果的 3 期试验，为 HER2 低表达患者的精准治疗提供了新的高质量循证医学证据。

专家点评：

1. HER2 表达广泛存在于乳腺癌不同的分子亚型中，HER2 低表达乳腺癌的精准诊断面对巨大的挑战和需求。目前 HER2 低表达尚不足以成为新的分子亚型，但随着新型 ADC 药物的出现，已成为新的临床治疗亚型。

2. DB04 研究是首个 HER2 低表达 MBC 的前瞻性随机对照 3 期研究。验证了新型 ADC 药物 T-DXd 对 HER2 低表达 MBC 确切的疗效和 PFS 的获益。提供了更高级别的指导证据。尤其是该研究纳入了中国 21 个研究中心，因此该结果对中国患者有着重要的指导意义。

3. DB04 研究入组人群主要为激素受体阳性 HER2 低表达 MBC。且主要研究终点 PFS 达到 10.1 月，与对照组相比，HR 值 0.51，成为在 HR 阳性患者后线治疗中非常具有突破性的新的治疗方向，且覆盖人群广泛。

4. CDK4/6 抑制剂治疗失败后的 HR 阳性 HER2 阴性 MBC，其中包括 HER2 低表达乳腺癌。目前正在开展广泛的临床研究，此次 ASCO 大会也报告了一系列研究结果。既包括 CDK4/6 抑制剂的跨线应用、也有 ADC 药物 SG 也报告了 3 期研究的阳性结果，还有 PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂在基因突变乳腺癌患者带来的确切 PFS 获益以及 OS 的改善。随着 T-DXd 的高效加入，未来如何优化布局又成为临床新的重要课题。

5. T-DXd 仍然表现出较高的不良事件发生率。治疗中需做好全程管理，加强监测。

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内容来源：丁香园肿瘤时间

策划：GoEun、梅浙

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