如何在ANDA的工艺研究中做“减法”

在当前的医药背景下，ANDA需要做到疗效、质量与参比制剂的一致性，疗效方面一般采取BE试验进行研究，质量方面就源于工艺设计了，工艺研究在ANDA中占有举足轻重的地位，然而是不是事无巨细的研究就可以充分优化工艺得到质量一致性的目标产品呢？随着药品集中采购脚步的加快，ANDA在企业中需要保证质量同时用时最短，那么在与参比制剂质量一致性下，如何在ANDA的工艺研究中做“减法”呢，本文简要分享一下ANDA的工艺研究策略与方法，欢迎广大同行一起讨论研究。

一首要的反向工程

工艺研究的第一步反向工程研究很关键，那么就需要明确研究思路与需要获得的信息，包括：处方组成、辅料用量、确定QTPP，COA报告中对各项结果的描述、梳理CQA，并测定；

举例—注射液Ⅰ

说明书中的信息：产品的规格、主要成分；

进口注册标准中的信息：辅料种类、质量标准中性状、pH、渗透压、杂质检查等；

反向工程研究：

1处方组成：通过进口注册标准获取信息，主成分Ⅰ、辅料A和注射用水；

2辅料用量：辅料A的量需要开发合适的检测方法对其用量进行测定，比如注射液Ⅰ的辅料A，是一种有机弱碱，考虑开发离子色谱方法对其量进行测定；注射用水的量可以通过密度的结果进行确定；

3工艺参数：结合参比制剂的CQA测定结果，如一批参比制剂测得的结果，pH8.4（限度pH8-9），渗透压210mOsmol/kg（限度205-230mOsmol/kg），含量99.3%（限度95.0%-105.0%），已知杂质1为0.07%（限度0.2%），杂质2为0.04%（限度0.2%），最大未知单杂0.02%（限度0.2%），总杂0.13%（限度1.0%）；根据以上的结果：可以指导自研制剂的工艺设计，如原辅料的摩尔比基于pH，初筛的摩尔比下的渗透压需符合要求，杂质的结果就需要结合原料的杂质水平、相容性下的杂质情况等，当然结合杂质检查情况，可以筛出工艺中是否使用残留溶剂等，一定工艺下的影响因素杂质水平也可以反映自研制剂工艺条件与参比制剂的一致性等；

二关键的风险评估

根据剂型特点，制备工艺等因素对产品开发进行风险评估：

举例—注射液Ⅰ

1拟定的工艺步骤：配液-过滤-灌装-灭菌-包装

2风险评估设计：首先，需要评价风险等级，如高风险-风险不能接受，需要采取必要的措施降低风险；中风险-风险可以接受但是需要持续关注；低风险-风险可被广泛接受，无需进一步的研究；其次，对工艺步骤中的影响因素进行风险评估，中高风险的因素需要在工艺中设计研究，工艺中的影响因素的风险等级与API的稳定性相关，如API对热、氧、光等均敏感，那么高风险包括配液中的温度、pH、氧，灌装中的氧和灭菌参数；而因为对产品含量和杂质关键参数的影响，过滤中的滤材的吸附性、滤材的相容性和包装中的不同包材同样为高风险；其余因素过滤压力和速度等因素，灌装中的灌装压力、灌装量可评估为中风险；最后，对于风险评估的结果给予相应的应对措施，也就是相应的工艺设计，可以针对性的考擦，避免不必要的考察过程。

三必要的API分析

ANDA需与参比制剂的质量一致，但是未必采用的参比制剂的API，因此，对API的理化特性、工艺过程、稳定性的分析也很必要。

举例—注射液Ⅰ

API的理化特性：溶解性：水中微溶；工艺杂质：成品的COA 未检出；稳定性：在光、氧、热条件下容易降解；微生物属性，有微生物限度的检测；细菌内毒素，有细菌内毒素的检测；

四合理的工艺设计

（一）结合风险因素的分析进行必要的与合理的工艺设计，仍以注射液Ⅰ为例，工艺设计如下：

高风险-配液：

1 温度：考察不同注射用水的温度，检测指标包括含量、有关物质；

2 pH：考察API和辅料A的不同摩尔比，检测指标包括pH（优先）、含量、有关物质；

3氧：考察工艺中高低氧含量，检测指标包括溶解氧、顶空氧（主要参考）；

高风险-灌装

1氧：考察灌装不同时间段的氧含量，检测指标包括溶解氧、顶空氧（主要参考）；

高风险-灭菌

1灭菌的温度：参考指导原则，过度杀灭121℃；

2灭菌的时间：考察以过度杀灭的F值的不同灭菌时间，检测指标包括有关物质；

高风险-过滤

1滤材的吸附性：考察不同材质的滤膜对API的吸附，检测指标包括含量（优先）、有关物质；

2滤材的相容性：考察滤材与药液的相容性，检测指标有机物、金属元素、玻璃脱片（如玻璃包材）；

高风险-包材

1不同的包材：考擦不同厂家的包材，检测指标含量、有关物质（优先）；

中风险-过滤

1过滤压力：考察滤膜的兼容性和完整性，检测指标滤膜完整性，气泡点等；

2过滤时间：考察滤膜的兼容性和完整性，检测指标滤膜完整性，气泡点等；

中风险-灌装

1灌装量：灌装量影响临床用药，在中试放大生产的灌装之初进行灌装量的调节；

2灌装时间：本例注射液Ⅰ在氧环境下容易降解，因此，缩短灌装时间显得很比要，需要在中试研究中进行灌装时间的考察，检测指标有关物质；

（二）结合API的分析的必要的与合理的工艺设计，仍以注射液Ⅰ为例，工艺设计如下：

基于API-配液

1溶解性：考察原辅料的投料顺序，检测指标溶解时间，含量；

基于API-配液

1光照条件：考察避光与不避光的影响，检测指标有关物质；

综上，做好工艺研究前的反向工程，API解析与风险评估，然后确定研究思路，进行合理的与必要的工艺研究内容，可以极大提高工艺研究的效率，避免不必要的研究内容，能有效的为工艺研究做“减法”，最后，优化出与参比制剂质量一致的ANDA制备工艺。

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