Immunity | 宋威团队揭示癌症恶液质的致病机理：肠道-肾脏免疫轴和尿酸代谢

 收藏

关键词：机理癌症免疫揭示癌

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-08-27

责编 | 兮

癌症恶液质 （cancer cachexia）或肿瘤诱导的宿主消耗（host wasting）是一种系统性的代谢综合症，伴随着体重降低（包括脂肪和肌肉的流失）、高血糖和高死亡率，直接导致至少20%癌症病人的死亡 【1】 。因其发病机理不明，目前全球缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病” 【2】 。通过小鼠和大鼠肿瘤模型，研究人员逐步发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白，如IL-6、TNF-、Activin A、LIF、 PTHrP等，直接促进宿主消耗 【3】 。然而这些研究通常在无特定病原微生物（SPF）条件下完成，因此忽视了环境中微生物如细菌、真菌、病毒等以及宿主免疫反应的作用。

作为进化上保守的模式生物，果蝇近年来成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤，可完整的模拟癌症恶液质的表型，如脂肪流失，肌肉和卵巢萎缩，高血糖以及高死亡率等 【4,5】 。利用果蝇恶液质模型，研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1、Upd3、Gbb等，分别通过insulin、MEK、Jak/Stat和TGFβ信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡，造成宿主消耗 【5-7】 。与小鼠模型不同，果蝇直接与外界空气和微生物直接接触，因此在肿瘤存在的背景下，果蝇成为一个研究宿主-微生物相互作用（host-microbial interaction）十分理想的工具。

2022年8月26日，武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/中南医院医学研究院/泰康生命医学中心的宋威课题组在Immunity杂志上发表题为 Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of organ wasting 的研究论文。该研究通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki^3SA (人体YAP1同源物) ， 诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤，进而造成机体消耗和寿命缩短 。利用该模型，研究人员发现yki^3SA肠道肿瘤可特异抑制肠道中肽聚糖识别蛋白PGRP-SC2的合成、造成机体细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB免疫信号的过度活化，从而导致果蝇死亡，但不影响机体能量消耗，首次表明荷瘤机体的消耗和存活率可以相互剥离。此外，他们进一步发现果蝇马氏管（Malpighian tubules，果蝇的肾小管组织）中IMD-NF-κB免疫信号活化导致尿酸（Uric acid）堆积是造成yki^3SA荷瘤果蝇死亡的关键因素。

在该研究中，研究人员首先发现yki^3SA肠道肿瘤果蝇体内细菌和真菌与对照组相比增加了500多倍，同时呈现出系统免疫的过度活化，主要是介导革兰氏阴性细菌免疫应答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信号活化。利用抗生素处理和无菌果蝇的方法，抑制yki^3SA果蝇体内细菌增殖和系统IMD-NF-κB活化，在不影响肿瘤生长以及器官和能量消耗的情况下，延长荷瘤果蝇的寿命。通过转录组分析和遗传操作发现，yki^3SA肿瘤通过抑制肠道PGRP-SC2 （在本研究中被鉴定为一种全新的具有广谱抗菌功能的分泌型酰胺酶）的合成导致肠道细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB活化，回复肠道PGRP-SC2表达则在不影响肠道肿瘤的前提下抑制细菌增殖和IMD-NF-κB活化、延长果蝇寿命。

研究者进一步挖掘组织特异性的IMD-NF-κB活化和死亡率的关系，通过GAL4/UAS和LexA/LexAop双基因表达系统，实现了在yki^3SA肿瘤背景下阻断不同组织器官的IMD-NF-κB信号。他们发现只有抑制yki^3SA果蝇马氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是传统认为的肌肉、脂肪和大脑组织，可以有效缓yki^3SA荷瘤果蝇的死亡率。结合转录组学、代谢组学和单细胞测序分析，他们发现yki^3SA荷瘤果蝇的马氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆积、促进机体死亡；喂食别嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在马氏管中特异阻断IMD-NF-κB通路可有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的尿酸堆积，并延长寿命。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡 （图1） 。重要的是，大规模的人群队列研究也发现高血尿酸（>400 mM）是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子 【8,9】 。

图1. yki^3SA荷瘤果蝇中IMD-NF-κB免疫通路和分泌蛋白ImpL2调控宿主死亡和消耗的模式图。

总之，该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素，且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。 鉴于生物体在自然界中不可避免地接触外在环境，因此外界微生物、肠道菌群、肾脏免疫反应和尿酸代谢实属 “房间里的大象” （图2） ，会在肿瘤以及其他疾病发生发展中发挥重要的作用。

图2、外源微生物、机体免疫反应和尿酸代谢是癌症恶液质研究中“房间里的大象”。

武汉大学免疫与代谢前沿科学中心的博士生陈羽臣为本文第一作者，宋威教授为通讯作者。宋威课题组长期从事器官交流与免疫代谢调控的研究，主要集中在分泌蛋白介导肠道/肠道肿瘤远程调控机体重要器官的免疫与代谢平衡，其成果先后发表在Immunity、Cell Metabolism、Developmental Cell等杂志上，为糖尿病、肥胖和癌症恶液质的发病机理提出了新的假说。现因发展需要，长期诚聘博士后.

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt 或扫描二维码 投递简历

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.022

制版人：十一

参考文献

1. Argiles, J.M., Busquets, S., Stemmler, B., and Lopez-Soriano, F.J. (2014). Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature reviews Cancer 14, 754-762.

2. Lok, C. (2015). Cachexia: The last illness. Nature 528, 182-183.

3. Baracos, V.E., Martin, L., Korc, M., Guttridge, D.C., and Fearon, K.C.H. (2018). Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 4, 17105.

4. Figueroa-Clarevega, A., and Bilder, D. (2015). Malignant Drosophila tumors interrupt insulin signaling to induce cachexia-like wasting. Dev Cell 33, 47-55.

5. Kwon, Y., Song, W., Droujinine, Ilia A., Hu, Y., Asara, John M., and Perrimon, N. (2015). Systemic Organ Wasting Induced by Localized Expression of the Secreted Insulin/IGF Antagonist ImpL2. Developmental Cell 33, 36-46.

6. Ding, G., Xiang, X., Hu, Y., Xiao, G., Chen, Y., Binari, R., Comjean, A., Li, J., Rushworth, E., Fu, Z., et al. (2021). Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell reports 36.

7. Song, W., Kir, S., Hong, S., Hu, Y., Wang, X., Binari, R., Tang, H.W., Chung, V., Banks, A.S., Spiegelman, B., et al. (2019). Tumor-Derived Ligands Trigger Tumor Growth and Host Wasting via Differential MEK Activation. Dev Cell 48, 277-286 e276.

8. Shin, H.S., Lee, H.R., Lee, D.C., Shim, J.Y., Cho, K.H., and Suh, S.Y. (2006). Uric acid as a prognostic factor for survival time: a prospective cohort study of terminally ill cancer patients. J Pain Symptom Manage 31, 493-501.

9. Strasak, A.M., Rapp, K., Hilbe, W., Oberaigner, W., Ruttmann, E., Concin, H., Diem, G., Pfeiffer, K.P., Ulmer, H., Vhm, et al. (2007). Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18, 1021-1029.

10. Song, W., Cheng, D., Hong, S., Sappe, B., Hu, Y., Wei, N., Zhu, C., O'Connor, M.B., Pissios, P., and Perrimon, N. (2017). Midgut-Derived Activin Regulates Glucagon-like Action in the Fat Body and Glycemic Control. Cell metabolism 25, 386-399.

(可上下滑动阅览)

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。