罕见病 | 人福“氯巴占”上市申请获优先审评，解决儿童难治性癫痫药物仿制之困

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5月11日，国家药品审评中心（CDE）更新优先审评公示名单，拟将宜昌人福药业的仿制药氯巴占片的上市申请纳入优先审评，用于2岁及以上 Lennox-Gastaut 综合征（LGS）患者癫痫发作的联合治疗。氯巴占是治疗罕见癫痫的有效药物，本次宜昌人福药业申报为国内首家。

癫痫是一种神经系统疾病，由脑内神经元异常放电导致，现有治疗方法远未满足患者的临床需求。该疾病的发病机制与离子通道、突触间传递和连接的改变有关，造成这些改变的主要原因是神经元的兴奋与抑制失衡。

在所有癫痫患者中，LGS占比1%~2%。LGS是一种儿童期发病的严重发育性癫痫性脑病，严重影响患者及其家人的生活质量。超过90%的LGS患儿为药物难治性癫痫，预后差，很难达到癫痫无发作。新的抗癫痫发作药物（Antiseizure medications，ASMs）的研究为 LGS患者带来新的希望。

氯巴占（Clobazam）——划入毒品范畴的救命药

氯巴占早在1966年即合成。它与γ-氨基丁酸 A型（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受体上的BZD位点结合，增强GABAA神经元的抑制作用，发挥其抗癫痫和抗焦虑的作用。

二十世纪七十年代氯巴占作为抗焦虑药和抗癫痫发作药物在全球范围内开始应用。在印度，氯巴占被批准用作癫痫以及急性和慢性焦虑症的辅助治疗；在日本，氯巴占被批准用于治疗以复杂部分性发作为特征的难治性癫痫的辅助治疗；在英国，氯巴占被批准用于对其它药物无效的伴或不伴失眠的急性焦虑患者的短期（2-4周）治疗。直到2011年10月25日，它才在美国获得批准，用于≥2岁的LGS患者癫痫发作的辅助治疗。

氯巴占作为癫痫的辅助治疗，可以用于对其他抗癫痫药物无效的难治性癫痫，可单独应用，亦可作为辅助治疗，目前氯巴占已被超过100个国家用作抗罕见癫痫药物。

但氯巴占具有成瘾性，且尚未在国内批准上市。在中国《精神药品品种目录（2013年版）》中，氯巴占属于第二类精神药品，受到严格管控。国家禁毒委员会办公室在2017年10月20日印发的《100种麻醉药品和精神药品管制品种依赖性折算标》指出：1克氯巴占相当于0.1毫克海 洛 因，属于毒品范畴。

求药无门，冒险代购，新政落地

2021年6月，一位35岁的母亲为给孩子治疗罕见的癫痫病，不得不从病友群里的代购者手中获取药物。最终因为涉嫌“走私、运输、贩卖毒品罪”受到刑事追究，此事引起了社会极大关注（此案已经做出不起诉处理）。

作为罕见病用药，有关氯巴占的消息一直牵动着患儿家属的心。为了解决患儿的用药需求，今年3月，国家卫健委又发布了关于就《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》公开征求意见的公告。

根据《氯巴占临时进口工作方案》，国家卫生健康委组织提出氯巴占临床需求量，确定使用医疗机构名单，选定牵头进口的医疗机构，组织拟订药品使用规范和处方资质要求，明确患者知情同意和医生免责要求。

根据新发布的《氯巴占临时进口工作方案》（征求意见稿），进口使用氯巴占有了明确的流程。患者不用再冒着“走私、运输、贩卖毒品罪”等风险私自带药，可以通过医院合法申请使用。国家卫健委在方案中提出拟牵头进口和使用氯巴占的50家医疗机构名单。这让患儿家属看到了曙光。

氯巴占需求大，国内布局者少

氯巴占用于治疗儿童难治性癫痫发作，属于罕见病用药。其疗效确切、安全性高、耐受性良好的特点，成为医生治疗包括LGS在内的难治性癫痫的一种新选择。根据IQVIA数据统计，氯巴占口服制剂2020年在全球销售额约为3亿美元。

为了彻底解决用药短缺问题，在《第二批鼓励研发申报儿童药品清单》中，便将10mg的氯巴占片剂包括在内。但是由于氯巴占开发难度大，且为儿童罕见病用药，患者群体特殊，受试者招募和入组都比较困难，所以国内药企仿制和引进氯巴占的动力较小。直到目前，仅有济南科汇医药科技有限公司和宜昌人福药业提交了氯巴占的药品注册申请，申请类型分别为“新药”、“仿制”。

此次人福药业氯巴占片上市申请以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由拟纳入优先审评，拟用于2岁及以上LGS患者癫痫发作的联合治疗，这意味着很快将迎来国内首款“氯巴占”。

多项政策出台，让罕见病不罕治

近年来，罕见病用药一直是国家医改工作的重点之一。除了氯巴占之外，其他很多罕见病药物获得性问题也急需解决，国家在极力推动罕见病用药保障。

2020年，新修订的《药品注册管理办法》明确，将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序，对于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品在70日内审结。截至2022年1月底，III期临床急需境外新药名单中的罕见病药品已成功上市的已有21个。

在审评审批改革下，国家也开辟了新药准入“快车道”，如通过“博鳌乐城国际医疗旅游先行区”和“港澳药械通”新政，可以让境内未上市的境外新药在乐城和大湾区内地九市先行先试。

今年5 月 9 日，国家药监局综合司公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，其中明确提出对批准上市的相关儿童新药和罕见病新药分别给予不超过 12 个月和不超过 7 年的市场独占期限。这意味着，在引导激励企业开发儿童用药、罕见病用药方面又迈出了实质性的一步。

参考：       

1.CDE官网；       

2. 《代购“救命药”被诉贩毒，氯巴占将迎来国内首仿，上市申请拟优先审评》医药时间；   

3. 《国内独有！博鳌乐城先行区可用抗肿瘤新药、罕见病药达百种》南海网。