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肿瘤抑制因子p53最初被认为是癌基因，但实际上野生型p53（wtp53）是一种真正的肿瘤抑制因子，突变体p53（mutp53）的功能作为独立于野生型p53（wtp53）的癌基因。
p53是人类癌症中最常见的突变基因，在超过50%的人类癌症中发生突变。鉴于p53的突变通常在肿瘤中特异性观察到，并且在非肿瘤组织中很少见，因此mutp53是理想用于癌症治疗的治疗靶点。
国内外药企纷纷布局p53，然而历经40多年的研究开发，人们仍然对这些突变的p53蛋白束手无策，至今仍未有p53药物获批上市，罗氏、强生、诺华等大药企纷纷折戟于此，强生、默沙东也先后宣布暂停相关的研究项目。
p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，在成药方面有着巨大的挑战，这也使得p53成为与RAS、MYC齐名的三大不可成药靶点之一。
目前临床上采取了几种靶向p53突变的策略，包括直接靶向错义mutp53，使mutp53蛋白的消耗和降解或诱导p53合成致死性或靶向p53突变或缺失而导致增加的酶等。
除此之外，人们也在开发基于p53免疫治疗，包括基于p53的疫苗，p53特异性抗体和基于p53的基因治疗等。
继RAS成为可靶向的靶点后，相信不久的将来mutp53也一定会成为可成药的靶点。
肿瘤抑制因子p53最初被认为是癌基因，因为最初克隆的cDNA含有错义突变。事实上，突变体p53（mutp53）的功能作为独立于野生型p53（wtp53）的癌基因。在使用没有任何突变的p53 cDNA的研究中，wtp53被证明是一种真正的肿瘤抑制因子[1]。
p53是一种转录因子，可调节参与细胞凋亡、细胞周期停滞、衰老、DNA修复和细胞代谢的许多下游靶基因的转录，从而起到肿瘤抑制作用[2]。
蛋白质水平和活性的wtp53在非应力条件下保持较低水平，主要是通过MDM2降解。
在遗传毒性条件下，wtp53通过磷酸化或乙酰化的翻译后修饰（PTM）稳定和激活，以诱导细胞周期停滞和/或细胞死亡（图1）[3]。
一旦wtp53功能因突变或缺失而受损，细胞就会失去对其生长的控制，从而促进肿瘤发生。越来越多的证据表明，p53是人类癌症中最常见的突变基因，在超过50%的人类癌症中发生突变。大多数p53突变是DNA结合域中的错义突变。
p53突变导致作为转录因子和肿瘤抑制因子的功能丧失（LOS）。错义mutp53 经常在肿瘤中积聚，以独立于wtp53的方式促进恶性进展、转移和耐药性。这些致癌性mutp53活性被称为功能获得（GOF）（图1）。
mutp53 GOF的机理主要是由mutp53与肿瘤抑制因子结合的能力引起的（例如，p63，p73，MRN复合物）和癌基因（例如，ETS2，SREBP2，NF-Y）以改变这些结合伴侣的功能。
临床上，肿瘤中mutp53的存在与多种类型癌症患者的晚期临床分期、转移和不良结局密切相关。鉴于p53的突变通常在肿瘤中特异性观察到，并且在非肿瘤组织中很少见，因此mutp53是理想用于癌症治疗的治疗靶点。
表1. 直接靶向错义mutp53的化合物的临床试验
表2. 使mutp53蛋白的消耗或降解的化合物的临床试验
图2. A-C. 分别比较子宫内膜、乳腺癌和结肠肿瘤中 p53 野生型与突变肿瘤中 LINE-1 表达的箱形图；D–F. 子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌中 LINE-1 表达与 CNA 负荷之间的 Spearman 相关性
图3. Lamivudine抑制LINE-1
图4. mutp53与YAP/TAZ在细胞中作用
参考文献：（上下滑动查看更多）
1.Zambetti, G.P.; Levine, A.J. A comparison of the biological activities of wild-type and mutant p53. FASEB J. 1993, 7, 855–865.
2.Lane, D.; Levine, A. p53 Research: The Past Thirty Years and the Next Thirty Years. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010, 2, 000893
3.Shigeto Nishikawa and Tomoo Iwakuma, Drugs Targeting p53 Mutations with FDA Approval and in Clinical Trials, Cancers 2023, 15, 429.
4.Bykov, V.J.N.; Issaeva, N.; Zache, N.; Shilov, A.; Hultcrantz, M.; Bergman, J.; Selivanova, G.; Wiman, K.G. Reactivation of Mutant p53 and Induction of Apoptosis in Human Tumor Cells by Maleimide Analogs. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30384–30391.
5.Liu, W.-L.; Midgley, C.; Stephen, C.; Saville, M.; Lane, D.P. Biological significance of a small highly conserved region in the N terminus of the p53 tumour suppressor protein. J. Mol. Biol. 2001, 313, 711–731.
6.Wilson McKerrow, Xuya Wang, Carlos Mendez-Dorantes, Paolo Mita, Song Cao, Mark Grivainis, Li Ding, John LaCava, Kathleen H. Burns, Jef D. Boeke, and David Fenyo, LINE-1 expression in cancer correlates with p53 mutation, copy number alteration, and S phase checkpoint, PNAS 2022 Vol. 119 No. 8 e2115999119.
7.Guillermo Banuelos-Sanchez, LauraSanchez, Maria Benitez-Guijarro, ..., Francisco Franco-Montalban, Juan A. Tamayo, Jose L. Garcia-Perez, Synthesis and Characterization of Specific Reverse Transcriptase Inhibitors for Mammalian LINE-1 Retrotransposons, Cell Chemical Biology 26, 1095–1109.
8.Di Agostino, S.; Sorrentino, G.; Ingallina, E.; Valenti, F.; Ferraiuolo, M.; Bicciato, S.; Piazza, S.; Strano, S.; Del Sal, G.; Blandino, G. YAP enhances the pro-proliferative transcriptional activity of mutant p53 proteins. EMBO Rep. 2016, 17, 188–201.
