Nature Communications | 王宏林团队发现成纤维细胞介导炎性皮肤过度神经支配新机制

银屑病是一类慢性炎症性皮肤病，常伴随多种并发症，且无法治愈、极易复发，严重影响患者身心健康 【1,2】 。神经-免疫互作是皮肤炎症及免疫防御的重要环节。银屑病、特应性皮炎、荨麻疹等皮肤疾病发生时，常常伴随瘙痒、疼痛等神经病变及病损部位神经轴突异常增生 【3-6】 。在银屑病中，外周感觉神经特别是痛觉受体 （Nociceptor） 能够通过分泌降钙素基因相关肽等神经肽 （Neuropeptide） 促进真皮树突状细胞IL-23及T细胞IL-17等致病性细胞因子释放加剧炎症 【7,8】 。然而，导致皮损部位过度神经支配的线索尚不明晰。

2023年4月10日，上海交通大学医学院附属第一人民医院 王宏林 团队在 Nature Communications 在线发表题为 Tenascin C⁺ papillary fibroblasts facilitate neuro-immune interaction in a mouse model of psoriasis 的研究论文。该研究综合运用单细胞测序、遗传标记谱系示踪与皮肤全包埋透明化成像技术， 揭示了小鼠类银屑病皮损中乳突真皮成纤维细胞亚群促进神经轴突异常增生及神经免疫互作的新机制，为皮肤炎症局部免疫微环境重塑提供了新的视角。

王宏林团队此前与瑞金医院麻醉科合作开展了靶向感觉神经治疗银屑病的硬膜外阻滞疗法试点研究，在临床上取得良好疗效，相关成果发表于皮肤病学经典期刊Journal of Investigative Dermatology 【9】 。此外，外伤或手术所导致的去神经化常伴随银屑病皮损消退，且神经支配恢复后皮损复发 【10】 ，提示外周感觉神经是银屑病发生与维持的危险因素。为了进一步探究皮损部位过度神经支配的诱因，王宏林团队将目光转向了皮肤中重要的基质细胞——成纤维细胞。

首先，研究团队利用Pdgfra^DreER-tdTomato 鼠对皮肤中的成纤维细胞实现了可视化荧光标记谱系示踪，发现小鼠类银屑病皮损中成纤维细胞发生显著的增殖与分布改变。在此基础上，研究团队利用单细胞测序技术对正常与类银屑病小鼠皮肤中成纤维细胞的异质性与功能性亚群进行了系统分析，发现除整体促炎、趋化与成脂分化能力增强之外，炎症诱导了一群具有显著神经调控特征的Tnc⁺成纤维细胞亚群。研究团队明确了Tenascin C （TNC） 及其编码基因响应炎症诱导表达的特性，并利用数据库挖掘、空间转录组测序与免疫荧光染色，证实银屑病患者皮损区存在一群类似特征的真皮成纤维细胞，强化了炎症性TNC⁺真皮成纤维细胞与疾病的临床相关性。

皮损区乳突真皮是TNC⁺成纤维细胞、外周神经与T细胞互作的热点区域

研究团队进一步利用Na_v1.8-tdTomato感觉神经荧光报告鼠成像明确了小鼠类银屑病皮损中存在神经轴突异常增生的特征。同时，研究团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队合作构建了Tnc^DreER-tdTomato荧光报告鼠，利用皮肤全包埋透明化成像揭示了炎症诱导的TNC⁺成纤维细胞亚群定位于毗邻表皮的乳突真皮，同时发现乳突真皮是成纤维细胞、外周神经及 T 细胞密切接触互作的热点区域。

研究团队进一步构建了Tnc过表达 （Tnc^OE） 的成纤维细胞系，通过共培养实验发现Tnc^OE成纤维细胞较对照细胞能够显著促进共培养原代背根神经节 （Dorsal root ganglion, DRG） 神经元的神经突生长，且该效应不依赖于与神经元胞体的直接接触。体外实验进一步表明，TNC促神经轴突生长的特性是ERK信号通路依赖的。

TNC过表达成纤维细胞显著促进神经突生长且不依赖与神经元胞体直接接触

胶带剥离皮肤损伤实验表明，TNC能够被创伤诱导，其表达量与皮肤中神经纤维含量及小鼠类银屑病表型严重程度呈正相关。在此基础上，研究团队构建了成纤维细胞条件性TNC敲除鼠，在活体水平验证了TNC条件性敲除能够逆转小鼠类银屑病皮损中过度的神经支配，同时抑制角质形成细胞过度分裂增殖与免疫细胞浸润等炎症表型。神经剔除实验进一步证实TNC的促炎效应是痛觉受体依赖的。

成纤维细胞TNC特异性敲除逆转皮损过度神经支配及小鼠类银屑病表型

为进一步理解皮损中的神经免疫互作，研究团队对小鼠类银屑病皮损区真表皮免疫细胞进行了单细胞测序。结果表明，类银屑病小鼠皮损真皮中的γδT细胞是致病性17型炎症因子的主要来源且受到神经突触后信号的调节。借助Na_v1.8^tdTomatoIL-17A^EGFP双荧光报告鼠不同疾病阶段的皮肤全包埋成像，研究团队揭示了IL-17A⁺ T细胞分布的动态性及其与外周感觉神经的密切互作，为皮肤炎症中的神经免疫互作提供了新的证据。

皮损真皮γδT细胞是致病性17型细胞因子的主要来源且与外周神经密切互作

综上，本研究创新性地提出了 损伤/炎症诱导的乳突真皮成纤维细胞功能性亚群促进神经免疫互作与银屑病炎性微环境形成，阐明了胞外基质蛋白 TNC 促进炎性神经轴突异常增生的具体机制，为银屑病及其他慢性皮肤病治疗提供了新的靶标与方向。

上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员为本文的共同通讯作者，博士生蔡晓洁和韩茂莹为文章的共同第一作者。

研究机制示意图

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37798-x

制版人：十一

参考文献

1. Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker J. Psoriasis. Lancet. 2021;397(10281):1301-15.

2. Parisi R, Iskandar IYK, Kontopantelis E, Augustin M, Griffiths CEM, Ashcroft DM, et al. National, regional, and worldwide epidemiology of psoriasis: systematic analysis and modelling study. BMJ. 2020;369:m1590.

3. Meixiong J, Anderson M, Limjunyawong N, Sabbagh MF, Hu E, Mack MR, et al. Activation of Mast-Cell-Expressed Mas-Related G-Protein-Coupled Receptors Drives Non-histaminergic Itch. Immunity. 2019;50(5):1163-71 e5.

4. Liu B, Escalera J, Balakrishna S, Fan L, Caceres AI, Robinson E, et al. TRPA1 controls inflammation and pruritogen responses in allergic contact dermatitis. FASEB J. 2013;27(9):3549-63.

5. Weddell G, Cowan MA, Palmer E, Ramaswamy S. Psoriatic Skin. Arch Dermatol. 1965;91:252-66.

6. Naukkarinen A, Nickoloff BJ, Farber EM. Quantification of cutaneous sensory nerves and their substance P content in psoriasis. J Invest Dermatol. 1989;92(1):126-9.

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9. Yin Q, Sun L, Cai X, Lou F, Sun Y, Wang B, et al. Lidocaine Ameliorates Psoriasis by Obstructing Pathogenic CGRP Signaling‒Mediated Sensory Neuron‒Dendritic Cell Communication. J Invest Dermatol. 2022;142(8):2173-83 e6.

10. Qin B, Sun C, Chen L, Wang S, Yang J, Xie Z, et al. The nerve injuries attenuate the persistence of psoriatic lesions. J Dermatol Sci. 2021;102(2):85-93.

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招聘启示

上海交通大学医学院王宏林团队面向海内外招收博士后（常年有效）

课题组简介

1.课题组长简介：

王宏林，教授，研究员，博士生导师、2017年国家杰出青年科学基金获得者、2020年科技部重点研发计划首席科学家、上海交通大学特聘教授、上海市第一人民医院临床研究院执行副院长、疑难疾病精准研究中心主任、PI、课题组长。上海市东方学者、浦江人才。2015年获上海市科委优秀学科带头人，任中国免疫学皮肤免疫学分会副主任委员、中华中医药学会免疫学分会副主任委员、中华医学会皮肤性病学分会实验学组副组长。曾任上海市免疫学研究所副所长。

王宏林研究员长期以来一直从事银屑病的免疫学机制与治疗新靶点的研究，取得了创新性的研究成果。有原创性科研成果：1. 发现RNA病毒感染诱发银屑病的发生发展是银屑病病因学研究的重要突破；2. 发现选择性抑制Th17分化的候选药物小分子，该小分子将来或可外用或口服治疗银屑病或其它慢性炎症性疾病。相关工作在国际学术期刊如Immunity, Science Advances, EMBO Molecular Medicine, Nature Communications等上发表 68篇，合计影响因子（IF）为330，引用约3000次。获得国家发明专利14项，PCT专利4项。

2. 课题组研究方向：

（1）皮肤免疫性疾病；

（2）神经免疫学。

3. 课题组课题：

1. 科技部重点研发项目（首席科学家），1442万，2020-2024；
2. 国家自然科学基金原创探索性项目，300万，2021-2024；
3. 上海交通大学STAR重大项目，400万，2021-2022；
4. 上海交通大学融合集成创新基金，150万，2022-2024；
5. 国家自然科学基金杰出青年基金，400万，2018-2022；
6. 国家自然科学基金重点项目，297万，2020-2024；
7. 国家自然科学基金重点项目，303万，2014-2018；
8. 国家自然科学基金重大研究计划（培育），70万，2011-2014；
9. 国家自然科学基金面上项目，72万，2016-2019；
10. 国家自然科学基金面上项目，32万，2009-2012；
11. 科技部973项目（课题组长），448万，2014-2018。

4. 课题组代表性文章：

1. Immunity.2020（通讯作者，IF：31.745）；
2. Nat Commun.2023（通讯作者，IF：17.694）；
3. Nat Commun.2022（通讯作者，IF：17.694）；
4. EMBO Reports.2022（通讯作者，IF：9.071）；
5. J Invest Dermatol.2022（通讯作者，IF：7.59）；
6. J Immunol.2021（通讯作者，IF：5.426）；
7. Genes and Diseases.2021（共同通讯作者，IF：7.243）；
8. Science Advances.2020（通讯作者，IF：14.136）；
9. Biomedicines & Pharmacotherapy.2020（通讯作者，IF：6.529）；
10. Ebiomedicine.2019（通讯作者，IF：5.736）；
11. EMBO Mol Med.2017（通讯作者，IF：10.293）；
12. J Allergy Clin Immun.2016（共同通讯作者，IF：12.485）；
13. Stem Cells TM.2016（通讯作者，IF：4.247）；
14. Nat Commun.2015（通讯作者，IF：11.329）；
15. Nat Commun.2015（通讯作者，IF：11.329 ）；
16. J Immunol.2015（通讯作者，IF：4.985）；
17. Stem Cells.2014（通讯作者，IF：6.523）。

5. 课题组主要学术贡献：

（1）发现RNA病毒感染诱发银屑病发生发展是银屑病病因学研究的重要突破；

（2）拥有自主知识产权、First-in-Class治疗银屑病的国家I类候选新药分子，目前顺利完成I期临床试验，已开展II期临床试验，并拓展白癜风适应症。

6. 岗位职责：

独立开展课题研究，善于交流、总结，及时整理数据并撰写学术论文，高效完成科研任务。

7. 岗位要求：

（1）获得免疫学、神经免疫学、分子生物学、细胞生物学、生物化学、医学、药学等相关专业博士学位；熟悉并掌握免疫学及分子生物学研究的基本技术并具有动物模型经验者优先；

（2）在国内外获得博士学位不超过三年，品学兼优，身体健康，年龄在35周岁以下的非在职人员；

（3）在国际水平的免疫学、分子生物学等相关杂志以第一作者至少发表过1篇SCI论著；

（4）具有较强的英文听说读写能力，熟练阅读英文文献；

（5）热爱生物医学研究，工作认真严谨，有责任心，具备独立承担课题的能力，良好的沟通、协调能力，独立工作能力以及团队协作精神。

招聘岗位：博士后

1.岗位待遇：
（1）实行“2+X”的培养模式。首期两年年薪为30万元。博士后激励计划入选者年薪最高可达50万（医院30万+博新20万）；

（2）出站评估优秀并留院工作者，直接申请PI或者青年PI位置，建立独立课题组，直接申报副高级职称，特别优秀者可破格申报正高级职称；

（3）为博士后缴纳相应的社会保险，并申请落户；参照事业编制人员享受体检待遇，享有学校公共资源服务等；

（4）其它待遇面议。

2.申请材料：

（1）本人学习和工作简历，包括主要工作业绩，以及联系方式；

（2）拟开展的博士后研究情况（注明应聘学科、报考导师姓名）；

（3）博士学位证书（复印件）；

（4）发表论文（注明第一作者和通讯作者）、承担课题等研究成果证明；

（5）本人认为有必要提供的其它相关材料以及两位推荐人的联系方式。 

简历投递：

符合要求者，将尽快安排面试。应聘材料恕不退还，本课题组将予以保密。应聘者请将申请材料发送至：honglin.wang@sjtu.edu.cn和xzy19890315@126.com。

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