“一药多用”迎新进展：复旦大学科学家发现新型超分子有机框架，可分别用于药物递送和药物拮抗

一款药物，有望治疗好几种疾病？世上真有“这等好事”？在化学家眼里，其使命之一便是“点石成金”，一药多用自然也在他们的研究之列。

 

近年来，复旦大学化学教授兼中科院上海有机所特聘研究员黎占亭，专注于借助超分子化学原理开展药物设计研究。他曾先后在 2013 年和 2014 年，报道了首例二维 SOF 结构（Supramolecular Organic Framework，超分子有机框架）、以及三维 SOF 结构。

 

随后，这一“领军型”研究也掀起一股风潮：国内外课题组先后成功构筑出数十种 SOF，并开发出 SOF 在能源、催化、生物医药领域的多种应用功能。

图 | 黎占亭（来源：黎占亭）

 

几年前，黎占亭曾报道过超分子有机框架的药物递送功能。最近，他又报道了基于 SOF 框架的肝素类的抗凝血药物的拮抗活性、以及肿瘤光治疗后的光毒性抑制和疗效增强等成果。

5 月 2 日，相关论文以《多孔聚合物通过包合-螯合机制作为肝素抗凝剂的通用逆转剂》（Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion–Sequestration Mechanism）发表在 Advanced Materials 上[1]。

图 | 相关论文（来源：Advanced Materials）

 

由该论文可知，生物相容性也是探索 SOF 药用潜力的一个关键因素。作为隔离或递送载体，SOF 的用量要超过被吸收药物，这意味着 SOF 必须具备很好的生物相容性。国外研究已经确定的是，CB[8] 自身的毒性很低。

 

而黎占亭团队发现，四面体单体的取代基，对 SOF 的体内毒性影响很大。目前，该课题组已筛选发现了一个 SOF 结构，它具有较低的自身毒性。基于动物模型的研究也表明，针对肝素药物拮抗和卟吩姆钠疗后光毒性抑制的剂量，该 SOF 结构完全可以满足。而安全性评价，则是该团队后续要开展的工作，因此未来他们首先要建立体内组装体和单体定量的方法。

 

另据悉，该团队通过细胞模型和动物实验，进行了 SOF 的安全性评估。结果发现，通过主体分子大环 CB[8] 结构，对正离子型结构单元进行包结，可以大大降低因结构存在的正离子直接暴露所带来的生物毒性，这也为保持利用正离子特性、以进行药物负载的同时，还可降低毒性的材料设计提供了思路。

 

同时，由于 SOF 结构具有的高度稳定性，在对人血和动物血浆的研究中，黎占亭并未发现 SOF 结构会破坏血液中蛋白、或细胞因子所具有的生物功能。令人欣喜的是，注射 SOF 后的活体动物的各项血液功能指标均正常，这也说明 SOF 结构具有较低的体内毒性。

（来源：Advanced Materials）

 

中和效率均在 90% 以上，有望实现一药多用

该团队发现，SOF 能有效中和所有肝素类抗凝血剂，且中和效率均在 90% 以上，是一个广谱的肝素类药物拮抗剂，如果成功将具有不错的社会价值和经济效益。

 

具体来说，正离子型四面体分子、以及葫芦 [8] 脲（Cucurbit[8]uril, CB[8]）有机大环，通过非共价键组装的方式，便可成为 SOF。

 

同时，SOF 也是一类具有水溶性的有序纳米孔道材料。另据悉，SOF 还具备良好的生物相容性，因此它在生物医药领域的应用，也被认为是最具发展前景和应用价值的方向之一。

 

而黎占亭团队主要借助 SOF 来开展药物递送研究。药物递送是提高临床药物综合疗效的主要手段，尽管脂质体技术商业化已经很久，各种纳米技术的应用也都各有优点或特色，但仍有一些不足等待解决。

 

该课题组发现，SOF 能十分高效地吸收和富集药物和核酸。目前，该团队的研究重点是，利用 SOF 的结构特点去挖掘独有的应用。他认为，对肝素类抗凝血药物的拮抗、以及卟吩姆钠疗后光毒性的抑制，最能发挥 SOF 的优点。在该抑制过程中，不仅能体现超分子化学的多价性结合，还能避免体内药物控制释放这一世界性难题。

 

SOF 应用于药物递送的一个独特之处，在于可以原位负载药物，从而避免脂质体技术等复杂的药物包埋步骤。要知道，脂质体药物包埋技术非常复杂，生产工艺和质量控制也极具挑战性，而且还难以量产。另外，脂质体的稳定性较低，需要低温运储，单体也非常昂贵。

 

而 SOF 由两个有机分子组装而成，成分可被精确控制，不仅稳定性高，还可长期室温放置。此外，SOF 的离子特性，让其具备良好的水溶性，而其内部孔道则具备疏水性。再就是，SOF 是个有序的柔性框架，在水中会产生一个孔道有序排列的类海绵结构，它还具备较大的孔径（2~4 纳米），因此能吸附很多药物或生物活性分子。

（来源：Advanced Materials）

 

此外，吸附过程往往也很快，当把药物加到 SOF 溶液中，搅拌溶解之后就能达到平衡。也就是说，这是一个非常简单的扩散控制的过程。由此而生的潜在应用场景是，SOF 能否在体内快速吸收一些过量药物、或残留药物？

 

要知道，很多药物在体内过量或残留时，都会产生毒性或副作用，严重时可导致患者死亡。如果 SOF 对这些药物的吸收效率足够高，自身毒性又足够低，则有望通过对药物进行体内吸收隔离，从而减缓或消除残留毒性，最终实现多疾病治疗的目的。以上，便是黎占亭开展这一系列研究的初衷，亦是他的研究目标。

 

期间，他把药物递送作为用 SOF 实现多疾病治疗研究目标的组成部分之一。其表示：“我们通过动物模型验证了 SOF 针对上述不同药物的活性。如果后续可以完成一种 SOF 候选结构的安全性评价，就能同时针对不同药物开展药效评价，争取实现 SOF 的‘一药多用’，这样有助于降低后续研究成本，提高成功几率。”

“多疾病治疗”愿景：四类药物均能进入 SOF 孔内

由于 SOF 是一类正离子聚电解质型的有机框架，孔道开口可达 2-4 纳米，并且内穴具有很强的疏水性。对于任何药物分子，只要尺寸合适、疏水性足够高、或带有一定数量的负离子，都可通过疏水作用、离子对静电吸引作用、或二者的协同效应，从而被 SOF 吸收。

 

通过 SOF 结构对药物的吸收，可从三方面实现不同场景下的疾病治疗目的：

• 针对药物使用过量，通过 SOF 拮抗药效实现治疗；
• 针对药物毒性的体内长期残留问题，通过 SOF 清除实现治疗；
• 针对相关疾病，通过 SOF 对药物的原位负载和输送实现治疗。

（来源：Advanced Materials）

 

从治疗目的和作用机制上，黎占亭将所研究的药物分为四类：

 

• 一是肝素类抗凝血药物，SOF 的吸收可有效抑制溶血或极性出血毒性；
• 二是 PDA（Polydopamine，聚多巴胺）药物卟吩姆钠、他拉泊芬和喜泊分等。SOF 的吸收，可以抑制患者在接受抗肿瘤光动力治疗后、体内残留导致的长期光毒性；
• 三是阿霉素、培美曲塞等，SOF 通过递送和控制释放，提高了它们的抗肿瘤活性；
• 四是替莫卟吩，SOF 的吸收和递送可提高抗肿瘤光动力治疗的抗肿瘤效力。

 

其中，前两类主要利用 SOF 对药物的吸收，去抑制或缓解临床药物过量、或药物残留导致的毒性或疾病，这时的 SOF 本身就是一个治疗药物。在后两类中，SOF 则是药物递送的载体，好比临床上递送阿霉素的脂质体，这时的 SOF 可以提高被递送药物的效力，但它本身没有治疗功效。

 

更具体地说：

第 1 类药物——肝素类抗凝血剂，是负离子密度最高的多糖类药物。

通过正-负离子间的静电吸引，SOF 可以结合这类药物。由于肝素类抗凝血药物的溶血机制，就发生在血液内，因此 SOF 对这类药物的中和、以及拮抗非常高效，可对肝素的抗凝血活性，进行快速完全中和。事实上，SOF 对核酸的吸收也非常有效，因为核酸也是负离子型糖基大分子，但核酸的释放问题目前还不能解决。

 

第 2 类药物——卟吩姆钠、他拉泊芬和喜泊分等，是在临床上广泛应用的聚多巴胺试剂。

SOF 对它们的吸收，受到疏水作用、以及静电作用的协同驱动。其原理在于，这些药物的卟啉类光敏活性单元、呈现出高度疏水的特征，而每个分子又带有两个、或更多的羧酸根负离子。这时，SOF 的吸收，会降低血液内游离的聚多巴胺分子浓度，从而让堆积在体表组织内的药物扩散到血液，如此就能缓解、或消除药物堆积，给面部和手臂等部位带来的疗后长期光毒性。

 

第 3 类药物——阿霉素，是目前临床上应用最广泛的抗肿瘤药物。

SOF 对它的吸收作用，主要受疏水作用的驱动，因此这类吸收实际是原位负载的过程。负载阿霉素后，SOF 进一步会承担载体角色，通过血液循环到达肿瘤部位，进而利用纳米粒效应、实现肿瘤细胞的跨膜输送。

 

这时，再利用肿瘤细胞内的微酸性质子化阿霉素的氨基，降低 SOF 的疏水性并使其释放，从而提高抗肿瘤活性。事实上，血液是一个弱碱性介质，阿霉素会在血液中保持疏水性。因此，在血液内循环时，SOF 能做到在抵达肿瘤部位后，再去响应释放。

 

第 4 类药物——替莫泊芬，是中性的卟啉类光动力疗法抗肿瘤试剂。

SOF 对其的结合以及递送机制，与第 3 类药物中的阿霉素类似。 但是，替莫卟吩没有碱性基团，当被递送到肿瘤细胞后，可能仍在 SOF 的疏水孔内，如此就能避免堆积导致的荧光淬灭。

SOF 的药物吸收：“人坐在大船内比在小船内被甩出的几率要小很多”

由于 SOF 是开放孔结构，不能完全避免被吸收药物的漏出。但是，SOF 对药物的吸收是一个热力学的有利过程，故能保证其对药物的吸收，从而达到治病效果。

 

此外，SOF 具有较大的粒径（20-100 纳米），具有类似“大船”的体积效应，就好比人坐在大船内、比在小船内被甩出的几率要小很多一样。

 

黎占亭希望实现的是，一定量的 SOF 可以把肝素及卟吩姆钠等药物，在体内的游离浓度降低到使其失去活性或毒性，或者至少达到缓解的程度。

 

目前，该团队已通过动物模型，初步验证了 SOF 针对阿霉素和培美曲塞的递送，可以提高它们的抗肿瘤活性。不过，他也坦言：“对阿霉素递送的后续研究价值会更大一些，因为阿霉素是临床应用最广泛的小分子抗肿瘤药物。”

 

此外，超分子组装结构的形成是一个可逆过程。因此，SOF 在体内血液中的浓度，有可能由于稀释而大幅度降低，那么如何保持其结构不解离呢？

 

对此，黎占亭表示制备 SOF 时，需要在高浓度下、采取水中加热的方法，而 SOF 冷却到室温下，却会变得非常稳定。他通过动态光散射研究发现，当 SOF 稀释到微摩尔的浓度，仍能保持其纳米粒径不解聚。

 

因此，SOF 实际上是一个非常独特的非平衡态超分子，因为 CB[8] 对四面体单体的结合形成了一个互穿拓扑结构，形成过程的能垒较高，所以才需要加热。这样一来，它在低浓度下的解聚能垒也会很高，进而拖慢解聚速度，因此在数十小时内能保持组装结构。

 

“数十小时的时间区间已经足够长，能够满足对药物进行有效吸收、以及实现药物递送的目的。另外， 吸收的药物也可能对 SOF 产生拉力汇聚效应，进一步提高其稳定性。 ”黎占亭表示。

（来源：Advanced Materials）

 

肝素类抗凝剂拮抗——是后续研究的首选

目前，在上述药物中，黎占亭把肝素类抗凝剂拮抗，作为后续研究的首选。他说，肝素类抗凝剂在国内外均有不错的市场场景，每年临床处方量达数千万。目前，临床上未分级的肝素，可以用鱼精蛋白完全拮抗。但是，鱼精蛋白只能部分拮抗低分子量肝素，中和效率约在 60%。

 

另外，鱼精蛋白是从鱼类精子中提取的富含精氨酸的蛋白混合物，它对未分级肝素的拮抗也有过敏等副作用，效量难以统一，供应和来源地等都有局限，此前国内曾多次出现药荒和供应紧张。

 

在原理上，鱼精蛋白和 SOF 都是利用静电作用拮抗肝素。但是，在鱼精蛋白和肝素的拮抗过程中，两个线性大分子通过缠绕结合，因此会有脱靶现象，即二者分开会导致拮抗失效。而 SOF 是通过三维预组织孔道结构，去把肝素吸引进去，理论上脱靶几率要低很多。

 

事实上，超分子化学主要研究便是分子识别和分子组装体的功能。人体内任何一个分子和大分子发挥功能，都依赖于分子间的识别与相互作用。因此，超分子材料在医疗领域内是具有广阔的应用潜力。临床上广泛应用的药物辅剂 Captisol、以及肌松拮抗剂 Bridion 的作用机制，就是环糊精对药物的有效结合。

 

但是，环糊精是一个天然糖类大环主体，目前化学家合成的小分子或超分子主体，在临床上获得应用还没有成功的例子。

因此，黎占亭认为要获得实际应用，首先要有明确的应用场景，能实现其他方案不能达到的疗效、或与其它方案相比来说具有综合竞争优势。所以，未来还需进一步建立研究方法和评估机制，开展针对超分子组装体系的安全性评价。

 

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参考：

1、Lin, F., Yu, S. B., Liu, Y. Y., Liu, C. Z., Lu, S., Cao, J., ... & Li, Z. T. (2022). Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion–Sequestration Mechanism. Advanced Materials, 2200549.

Liu, Y.，Liu, C. Z.，Wang, Z. K.，Zhou, W.，… & Li, Z.-T. (2022) Supramolecular organic frameworks improve the safety of clinically used porphyrin photodynamic agents and maintain their antitumor efficacy. Biomaterials 121467.