VGX-3100 III期临床再获突破，宫颈癌前病变首个DNA疗法还会远吗？

随着新冠疫情的退却，产业界正将视线重新聚焦于未被满足的赛道，而一度出圈的核酸技术，也被寄予变革的厚望。

当下，Inovio准备新一轮的冲刺了。3月2日（美国时间3月1日），Inovio披露其DNA治疗性疫苗VGX-3100最新的临床积极数据。分析称，虽然25名生物标志物阳性患者的疗效终点未达到统计学差异，但在所有参与临床试验的203名患者中，同时实现组织学转归和病毒清除的主要疗效终点达到了统计学显著性差异。

这已经是VGX-3100第二项取得正向结果的III期临床（Reveal 2），此前的2021年3月，Inovio宣布，VGX-3100在首个III期试验（Reveal 1）中达到了主要和次要疗效终点。

梅开二度的VGX-3100，拟用于治疗成年女性中高危型HPV-16/18感染相关的宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）。而这个领域，目前仍只有手术治疗方案（切除或消融）。两次III期临床的成功，将在多大程度改变宫颈癌前病变的治疗？

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第二次III期临床成功

简单理解，Inovio的策略是将DNA注入体内，DNA会被转录成mRNA并翻译成蛋白质。DNA编码的蛋白质通过刺激产生效应T细胞和抗体，进而引起免疫反应。

对高级别上皮内病变的规范管理，已是子宫颈癌二级预防的重要内容。子宫颈高级别上皮内病变属于子宫颈癌的前驱病变，包括子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）和原位腺癌（AIS）。而绝大多数的HSIL和AIS，由高危型HPV，特别是HPV16和HPV18感染引起。

这便是VGX-3100实现治疗宫颈癌前病变、预防宫颈癌的基础。作为一种含有编码HPV16 E6/E7和HPV18 E6/E7抗原的DNA质粒，VGX-3100靶向引起宫颈非典型增生的根本病因，在体内激活功能性、抗原特异性、CD8+T细胞，清除持续的HPV16、HPV18感染。

此次新公布结果的Reveal 2，共入组203例子宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2级和3级患者，其中治疗组134例，安慰剂组69例。患者在第0、1和3个月分别接受一针VGX-3100或安慰剂肌肉注射伴随电脉冲给药，观察至首次给药后40周。

Reveal 2的数据显示，治疗组应答率高于安慰剂组。其中，治疗组27.6%的参与者达到主要终点（组织病理学转归而且病毒清除），而安慰剂组只有8.7%。尤其在病毒清除方面，治疗组的病毒清除率为37.3%，而安慰剂组仅8.7%。

众所周知，病毒清除是宫颈癌前病变治疗的一个重要组成部分。在临床中发现，手术切除CIN3病变后，有特定类型的持续HPV感染的妇女，术后检测不到HPV的妇女更有可能出现复发，需要重新切除。VGX-3100对于HPV的清除能力，无疑是一个值得关注的突破。

虽然一部分患者会出现有效的内源性反应，但这些自然发生的反应不容易被系统地检测到。Inovio的资料透露，VGX-3100引起的外周血T细胞对HPV抗原的反应比自然发生的反应大一个数量级，无需体外扩增即可检测到，并且比安慰剂引起的T细胞表达更多的穿孔蛋白。这表明，VGX-3100引起的反应比内源性反应更具功能性。

DNA疫苗的免疫原性较低一直受到诟病。该机制需要将DNA质粒高效地注入细胞核内，而mRNA疫苗只需要到达细胞质，这可能也是应对新冠感染中DNA疫苗落后于mRNA的原因之一。

Inovio通过其核心电穿孔传递平台技术，利用智能设备Cellectra在注射部位产生52毫秒的可控电脉冲，增加细胞膜的通透性和VGX-3100的细胞内转移到细胞核，从而增强转染和随后的免疫原性。

在安全性方面，VGX-3100具有良好的安全性和耐受性，没有与治疗相关的严重不良事件，并能在外周血和宫颈组织中诱导产生抗原特异性的T细胞反应。

从临床研究的角度看，一款疗法最终能否获得监管批准，需要关注两个方面。首先是主要评价指标。Reveal 2和此前的Reveal 1的主要终点在于病变消退、病毒清除，后者与宫颈癌前病变呈现相关性。其次，药物对比安慰剂，在治疗上达到了显著差异。综合已有数据，VGX-3100具备进一步开发成药的机会。

下一步，Inovio 将继续开展针对生物标志物选择人群的额外试验，以继续验证VGX-3100的疗效，推动该药上市。

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首个DNA疗法的变革

宫颈癌是目前唯一一种已经明确病因的癌症，大约70%的宫颈癌与HPV16、HPV18这两种病毒感染有关。也因此，不少药企已经针对HPV开发出有效的预防疫苗。

问题在于，当感染进入癌前病变阶段，预防疫苗的作用就存疑了。此时，主流的治疗方案便只剩下手术，包括环形电刀切除术、激光锥切术、激光消融术、冷刀宫颈锥切术等。尽管类型不少，但手术切除并不能完全清除HPV病毒，并且还有随之而来的疼痛、出血和感染风险。

甚至有资料显示，宫颈癌前病变患者接受手术治疗后的1-6年内，不仅有约10%-16%的复发风险，而且还会增加女性未来的流产风险。

VGX-3100的卡位就在预防与手术之间。这款治疗疫苗，旨在减少患有宫颈HSIL的妇女对手术的需要。发表在Human Vaccines & Immunotherapeutics的临床结果也证实，VGX-3100是一种可行的替代手术治疗宫颈HSIL的方案。

开发针对HPV疾病的免疫疗法非常重要。以美国为例，每年用于治疗HPV相关疾病的费用约为60亿美元。由于美国的HPV预防性疫苗接种率并不理想，专家预计，HPV相关疾病的负担恐怕难以减少。

此外，在筛查数据尚未得到确切验证的部位，特别是口咽部，HPV相关癌症的发病率正在稳步上升，在不久的将来可能会超过宫颈癌的发病率。因此，HPV治疗的需求仍有不小的增量空间。

2015年，Inovio披露了VGX-3100的IIb期试验结果，表明VGX-3100可以引起适应性免疫反应，对宫颈疾病产生治疗效果。Inovio还在将VGX-3100推向其他HPV相关癌症市场，包括肛门癌前病变和外阴癌前病变。

值得注意的是，VGX-3100已被东方略引进国内。2018年，东方略与Inovio达成协议，获得VGX-3100在中国的生产和销售等独家权益。随后的2021年，VGX-3100（即东方略ABC-3100项目）在国内启动独立III期临床。

我国宫颈癌发病率和死亡率逐渐上升，并明显趋向年轻化，以36岁至50岁最为集中，占患病人数的57%左右，尤以41岁至47岁的女性为数最多。而在15岁以上女性中，由HPV16或HPV18感染引起的宫颈HSIL患者约1600万。

北京大学第一医院宫颈中心妇科主任医师赵健表示，把中国后续的临床试验做出高质量数据，ABC-3100大有希望。在一项研究报道中，CIN2+的发生率为2.4%，近年30岁年轻妇女宫颈病变的发生率比例升高，而这些女性承担着生育的重要任务，保护宫颈的结构与机能尤为重要。

ABC-3100如果顺利在国内获批，将有望为HPV相关宫颈癌前病变现有的治疗手段，带来根本性的改变，解决临床棘手的问题。