爱不罕见｜大咖专家访谈：充分发挥mTOR抑制剂治疗价值，助力TSC患者最大化获益

结节性硬化症（TSC）是一种少见的显性遗传性全身疾病。随着学术界对其关键发病机制的不断探索，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的治疗价值逐渐明确，TSC越来越被关注和重视。TSC-肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）是TSC最常见的肾脏病变，也是多数成年患者的致死原因。作为目前全球和中国唯一获批治疗TSC-AML的靶向药物，依维莫司也是2020版《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识》（以下简称“TSC-AML共识”）中明确推荐的一线治疗优选方案。但目前TSC-AML的临床诊治仍存在诸多不足，药物应用尚不够规范和充分，综合治疗理念仍亟待加强。为此，本报特邀河北医科大学第二医院黎玮教授和北京大学第三医院田晓军教授围绕TSC-AML诊治现状，结合临床实践体会，发表观点，分享经验，并特邀北京协和医院张玉石教授为mTOR抑制剂在TSC-AML中所做的贡献作寄语。

黎玮教授：TSC的病因现在已比较明确，是由TSC1或TSC2基因种系突变引起TSC1/TSC2复合体功能异常，使 mTOR 信号通路过度激活，通过促进细胞生长并抑制细胞自噬导致TSC的发生，属于常染色体显性遗传性疾病，几乎累及所有器官及系统，以脑、肾脏、皮肤、心脏和肺表现突出。TSC-AML可见于80%以上的TSC患者，其破裂出血或肾脏相关并发症是成年患者的主要致死原因。

我国目前对TSC-AML诊治的主要不足仍在于认识水平不够，很多科室仍是根据患者发病部位将其作为一种独立疾病去对症处理，而未将其作为一种全身性疾病进行系统性的对因治疗，常常导致局部病变暂时得到了控制，但实际上TSC仍在进展。例如既往一些在基层医院就医的患者，因为单侧肾发生TSC-AML而被切除一侧肾，但TSC仍在发展，后期另一侧肾TSC-AML也生长起来了，治疗起来就更为棘手和被动。正确、有效治疗的前提是需要对疾病有全面的认识，TSC须强调整体治疗。尤其是这几年我们已经有了mTOR 抑制剂这种非常好的对因治疗药物，TSC-AML 治疗的首要原则就是最大限度地保护肾脏功能，以药物为主的综合治疗才能更好地延长患者高质量生存时间。

田晓军教授：我国的TSC-AML就诊人群以青年女性多见，但由于对疾病认知的匮乏，患者就诊时病情往往已很严重，多已累及双肾，瘤体长径可达30厘米至40厘米，侵犯腹腔和盆腔，有体表膨隆表现。作为一种遗传性全身疾病，TSC在患者不同年龄阶段常对应不同临床表现、累及不同器官，胎儿期及新生儿期以心脏横纹肌瘤为主，婴幼儿至学龄前时期以癫痫、皮肤病变为主，儿童患者以认知障碍和神经精神障碍为主，青少年时期以TSC-AML为主。由于首发症状多样，患者初次就诊的科室也比较分散，包括神经内科、神经外科、皮肤科、泌尿外科等等。

早年对该疾病疏于关注的主要原因仍在于不了解其发病机制，也缺乏有效的对因治疗手段，临床医生对TSC的认知水平也参差不齐，常常只是对症治疗，而缺乏对患者的规范、综合、全程管理和指导。TSC-AML若得不到及早有效治疗，常常由肾功能不全进展为肾衰竭，最终导致患者死亡；或因TSC-AML自发性破裂出血引发休克、死亡。mTOR 抑制剂的问世，尤其是依维莫司成为全球和中国首个且目前唯一获批TSC-AML治疗适应证的靶向药物，极大地推动了医学界对该疾病的关注。有了这一可及的、根本性的对因治疗药物，临床实践也就有了更多动力和希望。但目前临床上对mTOR 抑制剂的充分应用仍远远不够。不同科室、不同临床医生对TSC的认知水平不一，真正深入了解该疾病的医生也并不多，有了这种意识，才有及时、积极提交MDT讨论的基础。

黎玮教授：TSC1/2失活引起mTOR信号通路过度活化是TSC的关键发病机制，以依维莫司为代表的mTOR抑制剂具有抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成的三重作用，能够有效改善TSC患者全身症状，对TSC-AML也有很好的缩瘤效果。依维莫司是目前全球和中国唯一获批治疗TSC-AML的靶向药物，自2016年11月在国内获批上市以来，在中国临床也已积累了多年的真实世界临床应用经验和研究数据，体现了很好的治疗价值。令人欣慰的是，该药物去年继续进入国家医保药品目录中，对TSC患者而言是非常利好的消息。因为TSC是一种终身性疾病，需要长期的药物维持治疗，治疗费用对患者及其家庭都是非常沉重的经济负担。药品降价、加之有国家医保助力，更多普通家庭的患者也能用得起这个好药，得到更好的治疗和获益。

依维莫司也是TSC-AML共识中明确推荐的一线治疗优选方案。用药原则上我们仍然强调“早发现、早治疗，足剂量、长疗程”。TSC的诊断标准包括临床诊断和基因诊断。对于基因突变阴性的患者，符合临床诊断标准确诊以后，也应及早启动mTOR抑制剂治疗。

从我们前期的实践中看到，依维莫司的总体安全性也是良好的，副作用较小。初始治疗时，以最大剂量稳定控制疾病后，可以个体化地减量，进入低剂量的维持治疗阶段，以兼顾疗效、耐受性和患者经济负担。mTOR抑制剂维持治疗过程中，如果患者出现了不能耐受的不良反应，可以选择暂停药物，待不良反应缓解、消失后再恢复用药，相关研究也证实了间歇性治疗并不显著影响总体疗效；此外，维持治疗中如果出现疾病进展，可以增加至最大剂量。总体而言，TSC的mTOR抑制剂用药在长程维持的前提下可以进行个体化地、灵活地进行剂量调整。

田晓军教授：TSC- AML主要治疗方案包括 mTOR 抑制剂、动脉栓塞和外科治疗。TSC-AML共识明确指出，无临床症状且肿瘤最大直径 >3 cm 的成年 TSC-AML 患者，优先选择 mTOR 抑制剂依维莫司一线治疗。对于TSC-AML破裂出血急症者，首选栓塞治疗；对于瘤体较大者，栓塞可作为二线治疗；对于存在直径＞5 mm的微小动脉瘤者，可进行积极的动脉栓塞，降低自发性破裂出血风险。

外科治疗方面，基于“最大限度保护肾功能”的原则，应尽可能选择部分肾切除术。由于TSC-AML多累及双肾且病灶多发的特点，手术往往难以切除所有病灶，亟需联合药物治疗。依维莫司良好的缩瘤效果也有力推动了TSC-AML从传统的“被动手术”向“主动干预”治疗模式的转变，包括在术前新辅助治疗和术后辅助治疗的应用，都显示了非常显著的作用。既往对于瘤体巨大的TSC-AML患者，由于肿瘤中血管丰富，直接手术出血量大、手术风险高。现在随着依维莫司在新辅助治疗中的应用，术前瘤体巨大的患者新辅助治疗后瘤体明显缩小且血运减少，大大提高了手术安全性和切除率。对于手术无法完全切除全部病灶的患者，术后应用依维莫司辅助治疗也能很好地延缓疾病进展。这在我们前期的临床实践中也得到了充分印证。

黎玮教授：对于TSC的诊治优化，必须走MDT合作道路。我们参加了中国TSC-AML协作组，在院内也已建立了相应的TSC诊治MDT团队，以泌尿外科牵头，汇聚了神经内科、神经外科、儿科、皮肤科、眼科、呼吸科等众多学科的力量。随着MDT实践，大家对这个疾病的认识也越来越深入，为患者提供了更好的个体化诊疗策略；且随着检出率的提高，我们发现TSC也许并不像以往认为的那么罕见。因此，MDT的平台是非常重要和有益的。从中国TSC-AML协作组前期开展的相关工作中我们也更加看到，加强疾病的宣传，包括对患者的教育和对医生的培训，都是行之有效的方式。

田晓军教授：TSC的首发症状和初诊科室涉及很多相关学科，MDT协作诊治是非常必要的。本中心的TSC诊治MDT团队汇集了泌尿外科、皮肤科、神经内科、儿科、血管介入科等科室的同道，会定期聚在一起交流和学习疾病相关的诊疗和研究进展。对于各科室收治的疑似病例，会提交MDT讨论、鉴别诊断，确诊后结合患者目前的疾病阶段和严重程度，综合制订个体化的治疗方案。同时我们也非常重视对患者的宣传教育，使其了解该疾病在后期可能出现的临床表现，让患者有意识地及时就诊。我们前期的TSC MDT协作实践在提高早诊率和规范化全程治疗方面也收效显著。对于罕见病（包括TSC）的关注和普及仍是我国目前迫切需要解决的问题，尤其是基层临床医生，因为患者的了解仍主要来源于卫生部门、医疗机构、临床医生的宣教。医生缺乏认知、患者缺乏意识，往往导致就诊晚、治疗不全面，而得不到好的疗效。因此，加强对医生的培训意义重大。

中国医学论坛报编辑｜蔺磐 整理

MCC号AFI21031291有效期2022-03-10，资料过期，视同作废。