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尽管ADC、双抗等大分子疗法颇受投资者青睐，但仍有不少业内人士认为，小分子新药能更快成“气候”。其中，以分子胶为代表的靶向蛋白降解药物近日集聚了MNC、投资人的目光，Proxygen平均每年与一家MNC合作，国内外药企密集布局，分子胶为何这么火？新的重磅炸弹将出自谁家？
行业目光似乎重新聚焦到了小分子药上。
仅在4月5日这一天，就有两笔蛋白质降解剂相关交易诞生，两笔总额将近30亿美元。其中一家名为Proxygen的Biotech，与默沙东就分子胶产品达成了合作，合作里程碑最高达25.5亿美元，在小分子领域，似乎已很久没有听到如此不菲的交易。
值得注意的是，研发分子胶的Proxygen成立虽然仅三年，但在这期间已先后获得了BI、德国默克、默沙东三家MNC的青睐，且从未进行融资，仅靠合作便实现了“自给自足”。
在问“Proxygen凭什么”之前，先要知悉一个“语境”：尽管ADC、双抗等大分子技术火爆，但近两年，以分子胶、PROTAC、变构调节剂、氘代药物等为代表的前沿小分子技术思路不遑多让，甚至更受某些投资人青睐。尤其是在技术门槛很高的分子胶领域，自2020年以来BMS、辉瑞、默沙东等MNC都纷纷布局，数十亿美金的合作层出不穷，数名投资人近期也向E药经理人透露了他们对分子胶创新产品的期待。
“如果小分子药物能在作用机制上创新，如分子胶、蛋白降解、共价抑制剂等，这些新细分赛道实际非常受欢迎。”幂方健康基金执行董事胡红丹这样表示，而在她看来，分子胶蛋白降解药物有望突破大多数疾病靶点不可成药的这一障碍，为小分子领域带来革新。
不过，三一创新投资管理合伙人尹正向E药经理人直言：“这条赛道很难做，国内目前将其推进临床阶段的企业还不多。”
分子胶药物为何难做？国内外都有哪些药企有所布局？这一领域新的重大突破，将在何时产生？
研发难度大，下一分子胶“炸弹”在哪？
“目前，国内蛋白质降解技术种类已经很多，其中PROTAC和分子胶可谓是进展最快、技术相对比较完备的两种，国际上药企的对外合作也主要在于这两类技术。”华润正大生命科学基金执行董事王迎向E药经理人讲述。正如王迎所看到的，以分子胶、PROTAC等为代表的小分子靶向蛋白降解药物研发近年来取得了很大的进展，也为“无药可治”的疾病带来了全新的潜在治疗思路。
其中，分子胶可以理解为黏合蛋白质的“胶水”或“吸铁石”，可诱导泛素-蛋白质连接酶底物受体与靶蛋白彼此接近，促进原本不具有天然亲和关系的蛋白质产生相互作用，从而被蛋白酶体降解。
优势上，简而言之，分子胶可以减轻对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库，分子量小，细胞通透性高，口服吸收快。
BMS的老药Revlimid（来那度胺，2005年上市），获批时被称为“新三大神奇药物”之一，常驻全球肿瘤药“百亿美元俱乐部”，蝉联多年的小分子销冠，而它就是一款分子胶药物，是BMS在2019年收购Celgene（新基）时而获得。最早获批的分子胶药沙利度胺，早在1956年在德国批准试销。另外加上2013年获FDA批准的泊马度胺（来那度胺衍生品），这三款产品是分子胶的代表性药物。
但十年时间过去了，截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在三大“度胺”那里。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。
“从技术上讲，我认为比另一热门靶向蛋白降解药物PROTAC还要难做，分子胶迫切需要一些更多的积累，才能够看到这类产品最终的临床价值。”尹正向E药经理人这样表示。
如尹正所言，目前大多数分子胶仍依赖于偶然发现，如以上提到的三大分子胶药物，它们均是研发人员“偶然”发现所得，无异于“用非常广泛的网捕鱼”，其开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略，难用化学方法直接设计分子胶药物，内在分子机制有待进一步明晰，难打破度胺类药物的局限性，还需要复杂的生物学验证等等。
另外，在王迎看来，国内PROTAC技术发展比较快，百济神州、海思科等布局的PROTAC产品纷纷启动了临床，重要的是国内已有一些CRO已经具备PROTAC平台技术。“而开发新的分子胶难度很大，大部分分子胶在设计能力上尚还缺乏，截至目前也还没有能有效预测分子胶诱导PPI复合物的结合模型。而且在当下，能做分子胶的CRO应该很稀缺，还得靠初创公司自己来想办法。”
高技术壁垒下，一家处于临床阶段的分子胶创新药企，如何才能被业内看见？甚至凭此在资本寒冬里养活自己？成立不久的Proxygen，或许能带来一定启示。
平均每年“收获”一家MNC合作，Proxygen凭什么？
从Proxygen本身来说，这家Biotech属实与别的生物技术公司有些不同。
成立至今，Proxygen并非纳斯达克上市生物技术公司，并未进行过任何融资，其研发和运营所有的资金几乎都来自于项目的对外合作预付款。而且，Proxygen成立于2020年，截至目前不过“年仅三岁”。
官网显示，默沙东将与Proxygen达成合作，共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂，Proxygen将收到MSD的预付款，以及最高25.5亿美元的里程碑付款。
据悉，除了与默沙东达成合作，此前Proxygen还与德国默克和BI都在合作进行分子胶创新疗法的开发，也就是说，成立以来，Proxygen平均每年与大公司达成一笔合作交易。
2020年12月，Proxygen迎来了其成立以来的首笔合作，与BI达成合作和许可协议，以识别针对各种致癌靶标的分子胶降解剂。交易并未披露具体的合作细节，但Proxygen的首席执行官Bernhard Boidol在新闻稿中表示，“与创新肿瘤研究和开发领域的领导者BI合作，不仅验证了我们分子胶降解平台的广泛适用性，而且使我们能够快速开发新疗法，以满足许多肺癌和结直肠癌患者尚未满足的医疗需求。”
2022年6月，Proxygen的第二笔交易是与德国默克，合作总额为4.95 亿欧元（5.54亿美元），根据协议条款，两家公司将共同鉴定和开发分子胶降解剂，直至进入临床候选阶段。
每年都能得到大公司的青睐，Proxygen的魅力究竟在哪？
首先，MNC近年来皆纷纷盯上了处于技术前沿领域的分子胶技术，另一方面，Proxygen的分子胶技术平台，确实有着差异化优势。
基于基因组学、蛋白质组学和生化技术等技术，Proxygen开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，有望改变分子胶类药物的发现过程，促进分子胶的发展，这种不依赖蛋白酶的筛选方法可以针对难以靶向或不可成药的靶标，可进行大规模特异性地鉴定分子胶降解剂。
不难看出，BI、德国默克以及默沙东与Proxygen合作的目的，都是试图打造一款如来那度胺一般的百亿美金重磅炸弹。
值得注意的是，与默沙东和Proxygen达成合作的同日，Biotheryx也宣布已与Incyte签订研究合作和许可协议，以发现和开发针对新型肿瘤学靶点的靶向蛋白质降解剂，合作总额超过3.5亿美元。此外，近几年，辉瑞、BMS、赛诺菲、吉利德等MNC也都纷纷布局蛋白质降解剂。
然而，距离首款分子胶药物沙利度胺诞生已有半个多世纪，来那度胺和泊马度胺等也都专利到期，蛋白质降解剂领域的下一款重磅炸弹为何迟迟不来？
国内外都有哪些企业布局？
下一款属于分子胶领域的重磅产品虽然还未到来，但在当下，随着越来越多结构新颖、活性优异的新药被发现并进入临床试验阶段，分子胶的开发正逐渐走向一个更深的阶段。国内外对分子胶的相关研发持续在推进之中，一些国内药企选择与MNC龙头企业合作（如BMS），联合开发分子胶降解剂。
首先，随着来那度胺、泊马度胺专利即将到期，BMS早前表示，计划最终用一种名为iberdomide的新药取代这两款药物，这是一种仍在开发中的免疫调节药物。基于多发性骨髓瘤疗法泊马度胺和来那度胺，2022年底，BMS开发的CELMoD分子CC-92480（mezigdomide）在中国启动了III期临床研究，其蛋白降解能力更强。
此外，除了BMS、诺华、拜耳、默沙东等MNC研发分子胶产品，国内的进展也如火如荼。诺诚健华、正大天晴、康朴生物、达歌生物、格博生物等布局的分子胶产品纷纷进入了临床。
如在近日，诺诚健华自主研发的新型分子胶靶向蛋白降解剂ICP-490在中国完成了首例受试者给药，该产品可以克服前几代免疫调节剂的耐药性，能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效，为临床联用提供了强有力的理论支持，在血液肿瘤领域展现强劲的潜力；康朴生物分子胶于去年第四季度公布了1b期较为积极的临床结果……
处于临床阶段、具备技术平台底气的分子胶研发企业也正在被多数投资人所青睐，如去年6月，有着独特的分子胶靶向蛋白降解技术平台的达歌生物完成了2200万美元的A轮融资，由幂方资本领投。
被问及在筛选分子胶企业标的时，会考虑什么重要因素，尹正向E药经理人说道：“布局这一领域的企业，其核心竞争力主要看它们的科学认知水平，以及如何研究路径的选择。”另外王迎则强调了技术平台，还有设计策略是否合理的重要性。
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