为何女性更易患阿尔茨海默病？中科院团队首次揭示原因，有望带来新的治疗策略

当今，人口老龄化现象不断加重，患阿尔茨海默病（Alzheimer disease，简称 AD）的人群越来越多，给许多家庭带来不幸。

而据了解，全球 AD 患者中女性的数量要多于男性。这引发了许多人的困惑，为什么女性比男性更容易患有 AD？ 

对此，科学家以睡眠不足、压力过大，以及女性绝经之后荷尔蒙降低等来作为可能的解释，但真正造成该现象的原因一直不明确。 

近日，中国科学院深圳理工大学（筹）叶克强教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员团队联合美国纽约西奈山医学院莫内·扎伊迪（Mone Zaidi）教授，首次得出卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，简称 FSH）的升高是女性相比男性更容易患有 AD 的重要原因。  

华中科技大学同济医学院病理生理学系教授王建枝评论道，“这一重要发现不但为解答女性为何更易罹患阿尔茨海默病提供了新病因和新机制，也为临床早期筛查和干预阿尔茨海默病提供了新分子靶点。” 

相关论文以《FSH 阻断改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能》（FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer』s disease）为题发表在 Nature 上，叶克强为通讯作者 [1]。

图 | 相关论文（来源：Nature）

2018 年，叶克强团队发现，转录因子 CCAAT 增强子结合蛋白β（C/EBPβ）加强天冬酰胺内肽酶（Asparagine endopeptidase，简称 AEP）的表达会介导 AD 的发病。随后，他们进一步提出，激活 C/EBPβ/AEP 神经信号通路能够影响 AD 的产生。

而在本次研究中，该团队又揭示，“快速升高的 FSH 将作用于大脑皮质和海马神经元，选择性激活 C/EBPβ/AEP 神经信号通路。”

FSH 是一种女性和男性都会分泌的促性腺激素，可促进卵巢和睾丸产生配子。当女性进入围绝经期时，其体内 FSH 的含量会快速提高 10 倍以上，而同一年龄段男性体内的 FSH 含量仅增多 2 到 3 倍。

那么，FSH 具体是如何通过激活 C/EBPβ/AEP 通路，进而影响 AD 相关病理的改变呢？为此，该团队以小鼠为研究对象从多个环节围绕 FSH 进行了实验，并展示了女性的 AD 发病率高于男性的机制。

 

图 | 外源性 FSH 激活 C/EBPβ/AEP 神经信号通路（来源：叶克强团队）

一开始，研究人员向患有 AD 的小鼠注射了 FSH，此时雄性及雌性小鼠的 AD 相关病理都被加重。而在对小鼠的 C/EBPβ/AEP 通路进行抑制后，卵巢被切除的小鼠得以减缓 AD 病理改变。

接着，他们以去除 AD 小鼠神经元上 FSH 受体的方式，令 C/EBPβ/AEP 通路激活失败。此时，卵巢被切除 AD 小鼠病情减弱，记忆也有所恢复。

最后，卵巢被切除的 AD 小鼠经注射 FSH 抗体后，其体内 FSH 的作用机制被瓦解。研究人员发现，此时由于 C/EBPβ/AEP 通路没有被成功激活，AD 小鼠的病情和认知能力都有了好转。

 

图 | 经 FSH 抗体治疗后，卵巢切除的 AD 小鼠相关病情得以减轻（来源：叶克强团队）

该论文的共同第一作者、原叶克强团队博后、现武汉大学人民医院神经内科副主任医师熊婧称，“女性月经期间，雌性激素升高，并通过大脑调控抑制卵泡刺激素的增高，以此循环。随着年龄的增长，卵巢功能衰退，女性绝经后，雌性激素减少，卵泡刺激素便不再受到抑制，进而导致女性更易患阿尔茨海默病。”

当前，临床上治疗 AD 的手段有药物干预、基因干预和康复训练等，但这些方式都仅起到改善症状的作用，无法阻断疾病的恶化。面对更高的 AD 患病风险，女性应该如何应对呢？

对此，叶克强表示，“均衡饮食，适量摄入富含黄酮类食物、保持乐观心态、避免压力过大、合理锻炼、保障睡眠时间充足和质量，可有助于降低女性体内炎症，适当延缓绝经期的到来，从而在一定程度上延后疾病的发生时间。”

图 | 阿尔兹海默症患者（来源：Pixabay）

现在，科学家为带来有效治疗 AD 的方法，正专注于 FSH 抗体的临床前研究。对于糖尿病、动脉粥样硬化和癌症等年龄依赖性强的慢性疾病，叶克强团队也在开展相关实验。

叶克强称，“我们此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP 信号通路是年龄依赖性疾病的核心因素和主要矛盾，围绕这一假设，我们希望能够揭示各种各样的风险因子如何通过激活这一通路，从而介导神经退行性疾病的发生。”

因此，下一步该团队将深入研究 ApoE4（载脂蛋白 E4）等特定风险基因和 FSH 在机制方面的关联，以得出 ApoE4 女性携带者更容易患有 AD 的具体原因。

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参考：

1.Xiong, J., Kang, S.S., Wang, Z. et al. FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer's disease. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0