Nat Commun | 伊成器团队与合作者揭示糖基化酶介导的DNA损伤修复新机制
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关键词：
新机制揭示合作
资讯来源：BioArt + 订阅账号
发布时间：
2021-07-09
责编丨酶美
细胞内的DNA无时无刻不在遭受着各种有害因子的威胁，它们能够导致碱基的化学结构发生改变从而威胁基因组遗传信息的稳定性。所幸的是，细胞进化出了碱基切除修复
（BER）
途径来负责纠正绝大部分的异常碱基。
hNEIL1
是BER途径中一个关键的DNA糖基化酶，它的独特之处在于能够修复十多种结构迥异的DNA碱基损伤。然而，目前人们对hNEIL1的底物识别机制还所知甚少，尤其是hNEIL1如何特异性识别这些不同类型的底物同时却又能避免细胞内大量存在的正常DNA被错误切除。
2021年7月 5日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心伊成器团队，与北京大学化学与分子工程学院高毅勤团队，合作在Nature Communications上发表了题为
DNA repair glycosylase hNEIL1 triages damaged bases via competing interaction modes
的论文。该研究
系统揭示了DNA糖基化酶hNEIL1能够识别并修复多种不同类型碱基损伤的分子机制。
在本文中，研究人员首先利用活性位点突变和底物修饰两种策略解析了hNEIL1结合不同损伤碱基的晶体结构，并鉴定到了一种全新的hNEIL1-DNA作用模式。研究人员发现该模式下损伤碱基被一个芳香性的氨基酸残基Tyr244所限制，而负责发挥催化功能的残基Arg242却移动到了碱基的远端。QM/MM计算模拟表明，hNEIL1蛋白在这种模式下无法发挥糖基化酶活性行使催化功能，因而底物得以被临时地保护起来。
研究人员随后利用分子动力学模拟对酶-底物的结构动态进行了分析，发现hNEIL1能够依靠两种竞争性构象的相互转变来感知底物的类型。基于这一模型，研究人员采用理性设计成功实现了对hNEIL1-DNA结合状态的人为操控以及hNEIL1突变体生化活性的恢复。最后，研究人员揭示了RNA编辑影响hNEIL1酶学特性的机制，并提出这一编辑事件能够在分子层面调控DNA损伤修复的效率和准确性。
总的来讲，
本研究综合结构生物学、生物化学、化学生物学及计算化学等多重手段，系统诠释了DNA糖基化酶中存在的一种全新的损伤修复机制。由于hNEIL1蛋白的功能异常与包括癌症在内的多种疾病密切相关，这项研究有望在未来助力相关小分子药物的开发。此外，本研究中提出的“分类筛选”模型也为人们理解细胞内其它类似酶的底物识别机制提供了一种新的思路。
北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心伊成器教授，与北京大学化学与分子工程学院高毅勤教授为本文的共同通讯作者。北京大学生命科学联合中心刘梦豪博士、化学与分子工程学院张骏博士以及生命科学学院朱晨旭博士为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24431-y
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