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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈，严重危害患者健康，开发新的治疗方法迫在眉睫。
徐州医科大学嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）研发治疗团队在徐开林教授、郑骏年教授和李振宇教授的带领下经过大量探索，获得了令人振奋的发现。相关内容发表在肿瘤学重量级刊物《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。该研究成果也已经应用于临床，为患者带来新的希望。
深耕不辍，RRMM治疗策略展佳绩
研究背景及研究目的
抗B细胞成熟抗原（BCMA） CAR-T细胞治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）取得显著疗效，但仍有部分患者复发或出现早期进展。
前期研究中，抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗RRMM可诱导较高的应答率，目前尚无关于长期疗效及安全性的报道。
本研究评估了62例接受抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合输注的患者的长期疗效和安全性。
研究方法
本研究是单臂、开放的Ⅱ期临床试验。RRMM患者先接受环磷酰胺（750 mg/m²，-5 d）和氟达拉滨（30 mg/m²，-5 d~-3 d）清除淋巴细胞预处理。序贯输注抗BCMA CAR-T和抗CD19 CAR-T细胞，剂量均为1×106 细胞/kg。
主要研究终点指标是总应答率（ORR），次要研究终点指标是应答持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）期、总生存（OS）期、微小残留疾病（MRD）以及安全性。安全性分析包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（NEs）和晚期不良事件等。该研究还分析了影响预后的相关因素。
研究结果
对62例接受了抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗的患者进行疗效及安全性评估。患者的中位随访时间为21.3个月。
ORR为92%（57/62），37例（60%）患者达到完全缓解或以上。
在可评估MRD的56例患者中，43例（77%）MRD在CAR-T细胞治疗后转阴。中位DOR为20.3个月[95%可信区间（95%CI），9.1~31.5]。中位PFS为18.3个月（95%CI，9.9~26.7），中位OS未达到。合并髓外病变的患者具有较短的生存期。
59例（95%）患者出现CRS，其中10%为3级或以上。7例（11%）患者发生NEs，其中3%为3级或以上。除了B细胞缺乏（BCA）、低丙种球蛋白血症和感染外，晚期不良反应很少见。
该研究还比较了抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞与单独应用抗BCAM CAR-T细胞治疗RRMM的疗效差异。通过Landmark分析研究人员发现，12个月内两组患者的DOR无差异，但12个月后联合治疗组的DOR优于单用抗BCMA治疗组；13个月内两组患者的PFS无差异，但13个月后联合治疗组的PFS优于单用抗BCMA治疗组。这些结果提示联合治疗组在远期疗效方面显示出优势，可能是由于抗BCAM和抗CD19 CAR-T细胞联合方案靶向了分化较低的多发性骨髓瘤细胞，减轻了BCMA免疫逃逸。
研究结论
这项长期随访数据证实了抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者可以产生持久的反应，并且具有良好的耐受性和可控的长期安全性，为患者带来长期、稳定的治疗获益。
解决临床问题，改善患者预后，是研究者不倦的追求
RRMM治疗遭遇瓶颈，亟须破局
BCMA是目前研究最多、最具有吸引力的治疗多发性骨髓瘤的靶标。抗BCMA CAR-T细胞治疗RRMM患者的临床试验显示出较高的总应答率。然而，大部分患者最终复发，少部分患者在获得最佳疗效后出现病情进展或复发。导致CAR-T细胞治疗后复发的因素有很多，如MM细胞表面的靶抗原丢失、脱落，CAR-T细胞耗竭以及肿瘤微环境中的免疫抑制因素等。
因此，在现有疗效基础上进一步提高治疗反应的持久性、解决CAR-T细胞治疗后疾病进展或复发的问题成为当前研究热点。
解决抗原丢失导致疾病复发的方法之一就是同时靶向多种肿瘤表面抗原。同时靶向BCMA和CD19可以扩大对MM细胞抗原的覆盖范围，有助于清除骨髓瘤干细胞，有望诱导更深度的缓解或克服耐药。
强强联合，带给患者更多获益
本研究纳入的患者群体包括近一半的多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS) Ⅲ期患者，超过一半的高肿瘤负荷和具有高危细胞遗传学异常的患者；这些患者获得了较高的应答率和MRD转阴率。绝大多数治疗有效的患者没有接受进一步的巩固或维持治疗，获得了较长的PFS。
双靶点CAR-T联合治疗诱导持久应答，可以使患者的远期生存获益。可能原因如下：
01
在少量骨髓瘤细胞中表达的CD19可能与耐药有关，靶向CD19 CAR-T细胞可能会消除低分化的骨髓瘤细胞。
02
CD19和BCMA双靶点联合覆盖多种肿瘤抗原，可能帮助消除不同克隆的骨髓瘤细胞。
03
抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合可能会减轻BCMA免疫逃逸介导的复发。
对临床科学问题的求索，是临床科研不竭的动力
近年来，徐州医科大学CAR-T细胞研发治疗团队在徐开林教授、郑骏年教授、李振宇教授的带领下，通过临床转化研究将CAR-T技术应用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等恶性血液肿瘤患者，已取得较好的治疗效果；同时在CAR-T的双靶联合、靶点开发及并发症的防治等方面做了大量卓有成效的临床研究工作。
围绕着目前CAR-T细胞治疗应用中存在的一些临床问题，开展了一系列的探索，包括：
拓展CAR-T细胞治疗血液系统肿瘤适应证的探索，如：探索伴有中枢神经系统侵犯的急性B淋巴细胞白血病患者接受CAR-T细胞治疗的疗效及安全性，合并肾功能损害的多发性骨髓瘤患者是否成为CAR-T细胞应用的禁忌，以及我国合并HBV感染血液肿瘤患者众多，伴有HBV感染患者接受CAR-T治疗安全性及疗效如何等；
CAR-T细胞治疗不良事件监测和管理的临床探索：抗BCMA CAR-T细胞治疗RRMM对体液免疫重建有何影响；CAR-T细胞治疗后凝血功能障碍发生情况及其与CRS关系如何，作为牵头单位之一，参编了相关的CAR-T细胞治疗的中国专家共识。
该研究团队近年来围绕CAR-T细胞治疗先后在国际主流杂志发表多篇论文，为CAR-T治疗血液肿瘤开拓了新的思路和方式，使越来越多的肿瘤患者受益于CAR-T治疗技术。
徐州医科大学附属医院血液科
团队合影
徐州医科大学附属医院血液科是江苏省首批省级重点临床专科、也是江苏省“科教兴卫”重点学科；徐州医科大学血液病研究所获批江苏省教育厅骨髓干细胞重点实验室、江苏省骨髓干细胞研究所。
在徐开林教授和李振宇教授带领下，团队在新靶点开发和应用、多靶点联合及CAR-T治疗相关并发症方面进行了较全面的探索，是国内领先的团队之一。相关研究结果发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）、《血液》（Blood）、《柳叶刀·血液学》（Lancet Haematol）、《白血病》（Leukemia）、《美国血液学杂志》（Am J Hematol）等杂志。血液科共获得科研课题170余项，其中国家自然科学基金52项；先后获得国家科技进步奖二等奖1项，教育部科技成果奖2项，江苏省科技进步二等奖1项等。近三年徐州医科大学附属医院血液科在中国医院STEM排名中，均位于前20名。
通讯员 徐州医科大学 曹江 王莹
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