开启胃癌精准免疫治疗新篇章 | 徐瑞华教授谈POLARIS-04研究亮点

Q1.POLARIS-04是一项评价特瑞普利单抗注射液（JS001）单药治疗既往至少二线治疗失败、特定标志物阳性的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性的单臂、多中心II期注册临床研究，希望您能为我们介绍一下特瑞普利单抗在既往晚期胃癌的研究中都取得了哪些结果？哪些关键成果推动了此次II期研究的开展？该方案设计的亮点和创新点在哪里？

徐瑞华教授：

派姆单抗和纳武单抗已经在国际上获批晚期胃癌的三线治疗，其中派姆单抗被批准应用于PD-L1阳性患者的三线治疗，而纳武单抗则可应用于全人群三线治疗。但作为一名肿瘤科医生，如何为PD-1单抗找到更适合的患者，一直是我们孜孜以求的答案。这方面，特瑞普利单抗给了我们一些很好的启发。

首先，从疗效上来说，作为本土PD-1单抗，特瑞普利单抗在晚期胃癌领域已经交出了不错的成绩单。在特瑞普利单抗单药以及联合XELOX化疗方案用于晚期胃癌患者的Ib/II期临床试验中，单药组58例既往化疗失败的晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）仍然达到了12.1%，同时总生存期（OS）也达到4.8个月。而在联合治疗组，18例未经治疗的晚期胃癌患者，ORR提高至66.7%，中位无进展生存期（PFS）也达到5.8个月，OS尚未达到。值得一提的是，在这个研究中我们发现了一些非常有趣的现象，特瑞普利单抗在全人群有效率和派姆单抗、纳武单抗高度一致，且在PD-L1阳性、肿瘤突变负荷（TMB）高的亚组疗效更优。这一结果为遴选“正确的患者”指明了一条切实可行的道路。其次，从现有的数据来看，不仅仅是特瑞普利单抗，派姆单抗、纳武单抗都在PD-L1阳性的患者群体取得了更好的效果。

可以说，此次POLARIS-04研究设计的背景就是基于这一发现。通过精准医学的手段，筛选最可能从特瑞普利单抗治疗中获益的患者，使这部分患者的生存预后进一步得到提升。所以，无论是从临床患者获益方面，还是科研价值方面，该研究的结果都非常值得期待。

Q2.目前胃癌免疫治疗更多国产PD-1单抗布局了一线治疗的研究，而我们本项研究是后线治疗生物标记物阳性的研究，作为本研究的leading PI，您认为这次特瑞普利单抗POLARIS-04研究会带来哪些不同的临床价值？

徐瑞华教授：

前面提到的进口PD-1/L1单抗，在晚期胃癌一二线治疗的临床研究结果，并不十分令人满意。尤其是在全人群患者中，PD-1联合化疗和安慰剂联合化疗相比，生存期的改善比较有限。可以说，我们在寻找PD-1单抗“正确患者”的道路上还处在摸索阶段，我们仍缺乏这方面深入的研究。所以，虽然多个PD-1/L1单抗都在多瘤种中开始了一线治疗布局，但是如何对患者进行更加精准的分类、分层，为患者争取到更高的OS和ORR，是我们临床医生仍要持续努力的方向。

此次POLARIS-04研究的设计要求入组的患者至少一项生物标志物为阳性（PD-1+、TMB-H、MSI-H、EBV+），进一步深化精准医学理念，在已有初步研究结论中，力求找到更高级别的证据，这也是我们对POLARIS-04研究的期待。所以有理由相信，该研究的结论将很大程度上改变我们长久以来对免疫治疗没有靶向治疗“精准”这一刻板印象。通过找到免疫治疗的“靶点”，结合免疫治疗自身长效、持续缓解的优势，给晚期胃癌患者生存带来更多获益。