Nat Metab | 钟辉/魏从文/秦成峰/孙志伟等合作揭示新冠肺炎患者血糖异常升高的新机制及潜在的治疗靶标

新冠病毒感染导致患者全身代谢发生病理性的改变，其中接近一半的患者出现短期或长期的血糖异常，对患者的预后和生活质量造成显著影响【1,2】。新冠感染造成的血糖异常主要分为以下3类：病毒直接攻击胰岛β细胞造成新发的I型糖尿病、II型糖尿病患者合并新冠感染以及非糖尿病患者感染新冠后血糖异常升高【3】。统计表明，当血糖控制不良时，新冠肺炎患者的死亡率由1.1%上升至11%【4】。因此，深入探究和发掘新冠病毒影响机体糖代谢的分子机制，具有重要的临床意义。

2022年1月7日，军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员和秦成峰研究员，与北京舜景生物医药技术有限公司孙志伟、广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔教授等合作在Nature Metabolism杂志上发表文章GP73 is a glucogenic hormone contributing to SARS-CoV-2-induced hyperglycemia，发现新冠感染造成的高尔基体膜蛋白GP73的异常分泌是新冠病毒引发机体血糖异常升高的重要原因。GP73通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路增强肝脏的糖异生能力，使机体血糖“来源”和“去路”的平衡被打破，进而导致了患者糖代谢的异常。此外，研究还发现自主研发的GP73特异性抗体能够抑制GP73的升糖作用，使感染新冠病毒的小鼠血糖水平恢复正常，对新冠患者的治疗和预后具有积极意义。

生理条件下，GP73是位于顺式高尔基体上的一个II型跨膜蛋白，起到维持高尔基体正常结构和功能的作用。近几年的研究进展表明，在炎症、肿瘤和病毒感染等病理情况下，GP73能够分泌至细胞质和细胞外，发挥更为广泛的作用。钟辉课题组在前期的研究中发现GP73的表达和分泌受机体营养状态的调控，在饥饿和高脂饮食等状态下，GP73以内分泌和自分泌的方式迅速聚集至肝脏，发挥 “升糖激素”的作用。GP73处理小鼠原代肝细胞的磷酸化蛋白质组学结果显示，和胰高血糖素一样，GP73能够激活以PKA为核心的cAMP-PKA-CREB信号通路，显著提高肝脏的糖异生能力。

研究表明在新冠感染病人的血清中检测到了GP73水平的明显升高，并且与病人的空腹血糖呈正相关。意外的是，新冠恢复患者的血清中GP73仍然维持在较高水平，提示病毒感染造成的肝损伤和细胞因子激活也是GP73异常分泌的原因。细胞学实验研究发现GP73水平的升高是由新冠病毒S蛋白和N蛋白与GP73的蛋白间相互作用介导。利用鼠新冠适应株MASCp6感染小鼠后【5】，研究人员也发现了血糖异常升高伴随着血清GP73水平的升高，证实了新冠病毒感染造成循环中GP73升高这一病理特征。最后，研究人员利用自主研发的GP73单克隆抗体，成功抑制了新冠病毒感染小鼠肝细胞的糖异生作用，并且能够使小鼠空腹血糖水平恢复正常。

总之，该研究发现了一个全新的糖异生调控激素——GP73，新冠病毒感染会诱导 GP73 的产生和分泌，从而导致过度的糖异生。持续升高的GP73可能直接使宿主发生糖代谢异常，利用抗体阻断循环系统中的GP73，则有可能减轻新冠感染期和恢复期的血糖异常和病死率。

军事医学研究院钟辉研究员、魏从文副研究员和秦成峰研究员，北京舜景生物医药技术有限公司孙志伟，广西医科大学附属肿瘤医院吴飞翔教授和军事医学研究院博士后杨小盼为本文的共同通讯作者；军事医学研究院万禄明助理研究员，北京舜景生物医药技术有限公司高琦，军事医学研究院邓永强研究员，解放军疾病预防控制中心柯跃华研究员，清华大学医学院博士研究生麻恩浩，军事医学研究院硕士研究生杨欢、林浩天为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00508-2

1 Ayres, J. S. A metabolic handbook for the COVID-19 pandemic. Nat Metab 2, 572-585, doi:10.1038/s42255-020-0237-2 (2020).

2 Montefusco, L. et al. Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection. Nat Metab 3, 774-785, doi:10.1038/s42255-021-00407-6 (2021).

3 Lim, S., Bae, J. H., Kwon, H. S. & Nauck, M. A. COVID-19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management. Nat Rev Endocrinol 17, 11-30, doi:10.1038/s41574-020-00435-4 (2021).

4 Zhu, L. et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. Cell Metab 31, 1068-1077 e1063, doi:10.1016/j.cmet.2020.04.021 (2020).

5 Gu, H. et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science 369, 1603-1607, doi:10.1126/science.abc4730 (2020).