​Nat Commun | 丁辰课题组发现热激转录因子调控线粒体ROS稳态新机制

线粒体是细胞的能量工厂和代谢的主要场所，通过TCA循环和氧化磷酸化过程产生ATP维持生物体的正常生长。活性氧ROS （Reactive Oxygen Species） 作为线粒体电子传递链的副产物，在线粒体受到损伤后，将会损伤重要生物大分子如DNA和蛋白质，导致细胞程序性死亡和各种人类疾病的发生。热激转录因子 （Heat Shock Factor， HSF ） 蛋白是一个保守的核转录因子家族。传统理论认为其通过非折叠蛋白应激反应 （ UPR ） ，维持细胞蛋白折叠以及线粒体稳态 【1, 2】 。

真菌感染性疾病是威胁人类健康的一大难题。全球每年超过160万人口死于真菌性感染【3】。致病性真菌在环境中进化出了适应宿主体内环境的能力，其中包括：免疫逃逸、抵抗高温【3】。而在致病真菌中关于线粒体稳态的分子机制与热激转录因子HSF的关系以及两者是否影响真菌的致病力目前知之甚少，因此对于该问题的解答是刻不容缓的。

2022年9月15日，东北大学生命科学与健康学院丁辰教授课题组于Nature Communications在线发表题为 Cryptococcal Hsf3 controls intramitochondrial ROS homeostasis by regulating the respiratory process 的研究论文。该研究 首次报道了在致病真菌新型隐球菌中，一种新型热激转录因子Hsf3，通过非经典UPR通路，响应线粒体应激并调节线粒体ROS稳态，维持在线粒体压力条件下的稳态，让我们对于热激转录因子参与线粒体稳态调控的具体分子机制有了全新的了解和认识。

图1. 研究论文首页

作者通过大量分子生物学、多组学、生物化学等手段探索，发现Hsf3与线粒体功能有着密不可分的关系。Hsf3能够在线粒体压力条件下抑制参与三羧酸循环基因以及相关代谢产物的表达，同时促进参与电子传递链的基因的表达。Hsf3除了具有作为转录因子的核定位信号外，也具有线粒体定位信号，并且两种细胞器的定位信号对Hsf3发挥生物学功能都有着至关重要的作用。同时，Hsf3的缺失将造成隐球菌在高温条件下线粒体ROS水平异常升高，进而导致真菌细胞的生长缺陷。通过进一步研究，作者发现线粒体ROS水平异常升高是由于Hsf3缺失导致电子传递链相关基因表达下降所造成的。超载ROS氧化Hsf3 DNA结合域，发挥直接调节下游基因的作用。

图2. Hsf3调控线粒体ROS稳态模式图

综上所述， 本研究对真菌热激转录因子的分布和进化进行了全面的分析和阐述，并深入探究了一种具有核定位信号和线粒体定位信号的非经典热激转录因子Hsf3能够作为一种线粒体压力感应分子，通过非经典热激转录因子调控通路，降低线粒体压力条件下线粒体ROS水平，使我们更加深入和全面认识了HSF在进化水平和功能上的多样性和特异性，并对新型隐球菌线粒体保护机制提供了重要理论基础，为开发隐球菌特异性靶点的药物和疾病的治疗提供了新的机会。

东北大学生命科学与健康学院博士研究生高鑫迪为本文的唯一第一作者。东北大学生命科学与健康学院丁辰教授为本文的通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33168-1

制版人：十一

参考文献

1. Gomez-Pastor, R., Burchfiel, E.T. & Thiele, D.J. Regulation of heat shock transcription factors and their roles in physiology and disease. Nat Rev Mol Cell Biol (2017).

2. Tan, K. et al. Mitochondrial SSBP1 protects cells from proteotoxic stresses by potentiating stress-induced HSF1 transcriptional activity. Nat Commun 6, 6580 (2015).

3. May, R.C., Stone, N.R., Wiesner, D.L., Bicanic, T. & Nielsen, K. Cryptococcus: from environmental saprophyte to global pathogen. Nat Rev Microbiol 14, 106-117 (20 16).

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