新版GMP制药用水

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关键词：制药GMP药

资讯来源：GMP资料共享群

发布时间： 2021-05-25

纯化水设备生产的制药用水广泛应用在制药企业的生产过程和药物制备的过程中，其中纯化水、注射用水的制备和运用尤为重要。这就要求各方人员（包括药企、设计、施工、验证各阶段参与人员）熟悉其特性和要求，并结合新版GMP正确有效的应用到生产实践中去。

纯化水、注射用水的定义和用途

1、纯化水的定义和用途

纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水其广泛于注射用水（纯蒸汽）制备的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水；注射剂、无菌药品瓶子的初洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原料精制等。

2、注射用水的定义和用途

注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水，无热原。其广泛应用于无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水；注射剂、无菌冲洗剂配料；无菌原料药精制；无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水等。《中华人民共和国药典》2010年版、欧洲药典7、《美国药典/国家处方集》对纯化水、注射用水的水质要求和具体用途均有较详细的叙述，这里不再赘述。

新版GMP对制药用水设备要求

1、纯化水设备、注射用水设备储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀

通常来说纯化水设备、注射用水设备在预处理部分一般采用PVC、PPR或其他合适的材质做为运输管道的材质。 但纯化水设备及注射用水设备的分配系统应釆用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，最好采用不锈钢，尤其是316L。不锈钢是指耐空气、蒸汽、水等弱腐蚀介质和酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，又称不锈耐酸钢。在日常使用中存在中国、日本、美国三个标准的不锈钢型号。

2、纯化水设备、注射用水设备管道的设计和安装

应当避免死角、盲管；纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。

新的GMP对整个纯化水设备、注射用设备的设计提出了更高的要求，在同时对运行过程中的监测记录也提出了相应的要求。为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，在制备、存储、分配系统的设计上从传统的送水管路转变为循环系统，增加了更多的在线监测记录设备并相应采用了更多的消毒灭菌设备。

（1）纯化水设备预处理设备要求

为防止原水污染，纯化水设备预处理设备的原水水质必须达到国家饮用水水质要求（标准参照GB5749—2006)；多介质过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放；活性炭过滤做为有机物的集中地，除满足上述要求外，还应增加蒸汽消毒功能；考虑到紫外线的光强和时间成反比，要求有时间和光强记录仪；为保持水质稳定，混床的去离子水应循环使用；

（2）纯化水制备的要求

纯化水一般采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法制备形成，固不同的制备方法有不同的要求，具体如：离子交换法采用混床，应能连续再生，并具有无流量和低流量时连续流动的措施，以此保证持续循环；采用反滲透法，装置在进口处须安装3.0um的水过滤器；采用蒸馏法的，宜釆用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁应电抛光（拋光度Ra^240目）并要有钝化处理。

（3）注射用水设备产水的要求

《中华人民共和国药典》2010年版明确注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，通过汽_水分离器去除热原；采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁应电抛光（抛光度Ra<240目）并要有钝化处理；装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时自动转向排水。

（4）纯化水设备储罐的要求

储罐的基本要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。储罐对水位的变化要做补偿，通常采用呼吸器和自控充氮两种方法。采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；储罐上安装0.2um疏水性的通气过滤器（呼吸器）并可以加热消毒或有夹套；能经受至少121°C高温蒸汽的消毒；排水阀采用不锈钢隔膜阀；若充以氮气，须装0.2um的疏水性过滤器过滤。

（5）纯化水设备输送泵的要求

采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理；卫生夹头作连接件；润滑剂采用纯化水或注射用水本身；可完全排除积水。

（6）热交换器的要求

热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。其基本要求如：采用316L不锈钢制；按卫生要求设计；电抛光和钝化处理；可完全排除积水。

（7）管路及分配系统的要求

管路及分配系统应考虑到能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。

为阻止生物膜的形成，输送水泵的出水应为“紊流式”，分配排放过程中避免低流速；管路采用316L不锈钢管材内壁电抛光并做钝化处理；连接方式可以是热熔式氩弧焊焊接，或者卫生夹头分段连接；为去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖，阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀；分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空；采用循环管路，回水流入储罐，釆用串联连接。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121°C。

3、应该对原水和纯化水设备产水水质进行定期检测，并相应的记录纯化水设备的运行参数，充分的考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒。

通常有两种运行方式：批量式运行方式，将水做为产品形成批号，从安全性角度，在化验期将定量的水隔离，直至有化验结果；直流式运行方式，连续供水，一边制备一边使用。

为确保用水自始至终处于受控状态，建立定期监测机制.对于验证和安全使用至关重要，日常的管理要求如：按操作、维修规程管理；制定关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准并执行；制定定期消毒/灭菌计划并执行；制备设备的预防性维修计划及执行；关键制备设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件变更的管理。

纯化水设备安装确认

设备验证分为DQ(设计确认）、IQ(安装确认）、0Q(运行确认）、PQ(性能确认）四个阶段，现就关注的IQ阶段进行简要描述。

1、安装确认所需文件

有认可的流程图、系统描述及设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪器仪表的检定记录；设备操作手册及标准操作、维修规程。

2、安装确认的主要内容

根据生产的要求进行安装确认，重点检查纯化水、注射用水设备的管道是否合格、设备整体和产水是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。

（1）制备装置的安装确认

制备装置的安装确认是指设备安装后，对照设计图纸及供应的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。制备装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析、混床、水泵、蒸馏水机等，检査的项目有电气、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。

（2）分配系统的安装确认

①管道、阀门材质

确认是否采用设计要求的管道、阀门材质，一般管道为316L材质，阀门采用316L隔膜阀；

②管路的连接和试压

采用热熔式氩弧焊焊接的，要求内壁成形光滑，应检查焊接质量、记录焊接接头的数量，并做X光拍片。如为夹套管，内管要先拍片。常规采用自动氩弧热熔式焊机，核定焊接参数后焊接。连接完成后用去离子水试压，试压压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。

③管路的清洗、钝化、消毒

管路的清洗、钝化、消毒处理可大致遵循以下步骤：循环预冲洗一碱液循环清洗一纯化水冲洗一钝化一纯化水再次冲洗一纯蒸汽消毒。

循环预冲洗：把需要钝化的管道与储水罐、水泵和流量计链接成一个循环通路，注入足够的常温去离子水进储罐，用水泵加以循环，15分钟后打开排水阀，循环排放。

碱液循环清洗：氢氧化钠化学纯试剂足量，加入不低于70℃的热水，按照1:100的比例配置碱液，用水泵加以循环，30分钟后打开排水阀。

纯化水冲洗：将纯化水加入储罐，用水泵加以循环，循环排放，当出水点和储罐中水的电阻率一致后，打开排水阀，保持30分钟以上。

钝化：用纯化水和纯硝酸配制8：100的酸液，在49一52°C温度下循环60分钟后排放。

纯化水再次冲冼：将纯化水加入储罐，用水泵加以循环，循环排放，当出水点和储罐中水的电阻率一致后，打开排水阀，保持30分钟以上。

纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个管路系统，每个使用点至少冲洗15分钟。

上述清洗、钝化、消毒过程及其参数均应加以记录、存档。

（3）仪器仪表的校准

纯化水设备中的仪器仪表必须定期校验，控制允许误差。常用的仪表有：电导仪、时间控制器、流量计、温度控制仪、压力表及分析水质用的各种仪器。

结束语

制药用水是药品生产过程中重要的原辅材料，在新版GMP的指导下保证用水质量、保证产品质量。实际应用中我们还应该在优选设备、合理储存及分配、在线监控、规范操作等方面下大力气，保证制药用水环节的安全稳定供给，为整个制药的生产过程提供强有力的保障。

世界许多国家的药典都在制药用水质量控制方面经历了不断更新、变革和完善的过程，同时，在制药领域内由美国 USP倡议，EP、CP、JP等世界主要药典积极推动的“世界药典一致化进程”也取得了历史性突破进展。在世界药典发生重大变革、不断完善和“一致化进程”的背后，伴随着在制药用水领域内也产生了一系列“疑问”和“争论”。

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