GM-CSF：风湿免疫新宠，新冠CRS获批在即

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关键词：免疫获批

资讯来源：生物制药小编

发布时间： 2021-06-05

2021年5月28日，专注于细胞因子风暴（CRS）药物开发的公司Humanigen（(Nasdaq:HGEN)，根据良好的3期临床数据，向FDA递交了GM-CSF抗体Lenzilumab紧急使用授权申请（Emergency Use Authorization，EUA），有望成为针对新冠CRS适应症，第一个获批临床使用的GM-CSF单抗。

GM-CSF与新冠CRS(文献1)

GM-CSF生理功能

GM-CSF最早作为一种造血生长因子被发现，能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞，因而被命名为粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（Granulocyte macrophage-colony stimulating factor ，GM-CSF)（文献2）。

GM-CSF有广泛的生理功能，主要促进粒细胞和巨噬细胞的生成、分化、激活、存活等。此外还是肺泡中的一个关键稳态因子，低水平情况下，用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持，GM-CSF缺失的情况下，产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷，增加肺部感染几率。

CSF家族及其功能（文献3）

GM-CSF与自身免疫性疾病

GM-CSF由上皮细胞和白细胞（比如特定Th细胞亚群）等分泌，GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答的作用主要是两类：1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“紧急骨髓生成”，将祖细胞分化为髓系细胞，扩增和动员到炎症部位(内分泌功能）。

GM-CSF广泛的参与各类炎症性疾病，尤其是风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

GM-CSF促进单核细胞和巨噬细胞转运至炎症组织，如类风湿性关节炎(RA)的滑膜关节，并促进其在炎症部位的激活、分化、生存和增殖。

被激活的M1巨噬细胞产生细胞因子，包括GM-CSF和其他促炎症细胞因子（如TNF、IL-6、IL-1、和趋化因子）。这些介质促进了炎症细胞的招募和常驻成纤维细胞样滑膜细胞(resident fibroblast-like synoviocytes，FLSs)的激活。

局部GM-CSF的产生会导致血管系统和骨髓的激活，并促进炎症部位和引流淋巴结的效应性T细胞的分化。GM-CSF通过促进浸润的单核细胞分化为M1巨噬细胞，及单核细胞衍生树突细胞(MoDCs)，调节炎症组织中抗原呈递细胞的表型。

由巨噬细胞和MoDCs产生IL-23，结合其他细胞因子（如IL-6和IL-1），调节T细胞向Th17等的分化。Th17是风湿性疾病的重要病理性细胞亚型。

GM-CSF参与风湿性关节炎等炎症性疾病（文献4）

靶向GM-CSF抗体药物

因为GM-CSF广泛参与炎症性疾病，以及新冠诱发的细胞因子风暴，因而包括Humanigen、葛兰素史克、天镜在内的国内外多家均有在研产品，主要适应症为类风湿性关节炎和COVID-19。

部分在研产品见下表：

小编总结

GM-CSF是一种重要的细胞因子，参与粒细胞和巨噬细胞的分化、发育、激活，并且维持肺泡生理功能。GM-CSF也广泛的参与炎症，诱导髓系细胞向炎症表型分化，招募并促进免疫细胞释放细胞因子和趋化因子，进一步加重炎症，因而成为风湿性关节炎和新冠细胞因子风暴的重要靶点。国际国内多家企业的管线中都有GM-CSF，其中风湿性关节炎进展最快的是葛兰素史克，多个三期临床在开展；COVID-19Humanigen则已经提交EUA。

参考文献

1.Bonaventura A, Vecchié A, Wang TS, Lee E, Cremer PC, Carey B, Rajendram P, Hudock KM, Korbee L, Van Tassell BW, Dagna L and Abbate A (2020) Targeting GM-CSF in COVID-19 Pneumonia: Rationale and Strategies. Front. Immunol. 11:1625. doi: 10.3389/fimmu.2020.01625

2.Burgess AW, Metcalf D. The nature and action of granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Blood. (1980) 56:947–58.

3.Becher, B., Tugues, S. & Greter, M. GM-CSF: from growth factor to central mediator of tissue inflammation. Immunity 45, 963–973 (2016).

4.Ian P. Wicks and Andrew W. Roberts，Targeting GM‑CSF in inflammatory diseases，NATURE REVIEWS | RHEUMATOLOGY，doi:10.1038/nrrheum.2015.161