从HG146获批临床,了解HDAC抑制剂研发现状

收藏
关键词: 了解临床抑制剂制剂获批获批临床研发
资讯来源:药智网
发布时间: 2021-05-10

来源:CPhI制药在线/叶枫红

近日,成都先导药物开发股份有限公司(以下简称"成都先导")开发的HG146胶囊的实体瘤适应症临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。HG146胶囊为化药注册一类新药,拟新增用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。

       

HG146是成都先导利用其核心技术平台DNA编码化合物库技术自主开发,拥有全新分子骨架结构的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)I/IIb亚型选择性抑制剂,在2018年已获批临床,以开发多发性骨髓瘤的临床研究,目前该适应症的临床研究工作正在推进中。

       

HDAC作为一个成熟的抗癌靶点,虽然目前HDAC抑制剂只能用于有限的血液瘤,但随着后续新药的申请上市,预期HDAC抑制剂的适应症将得到拓展。下面具体了解一下。

       
HDAC抑制剂的治疗原理
       

HDAC(Histonedeacetylases),中文全称叫做组蛋白脱乙酰酶,是组蛋白修饰过程中一类重要的酶,催化并调控组蛋白去乙酰化。目前在人体中已经发现18种HDAC,分别属于四种类别(Class I、II、III 和 IV)。

       

HDAC抑制剂作为抗癌药的原理是通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性,提高组蛋白的乙酰化水平引发染色质重塑,由此产生对于肿瘤发生的多条信号通路基因表达的改变,促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。

       
HDAC获批情况
       

目前,美国FDA已经批准了四款HDAC抑制剂上市,下面分别介绍。

       

1.Merck的Zolinza(通用名:Vorinostat,伏立诺他)

       

Zolinza,于 2006年10月美国FDA批准上市,由德国默克公司(Merck)研制,用于曾接受过两次系统性治疗的有进展性、持久性或复发性T细胞淋巴瘤,是全球首个获批的HDAC抑制剂。

       

2. Celgene的Istodax(通用名:Romidepsin,罗米地辛)

       

Istodax,于2009年8月美国FDA批准上市,由美国Gloucester Pharmaceuticals公司开发,获批的适应症是至少接受过一次系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者,是美国FDA批准上市的第二款HDAC抑制剂。

       

紧接着在2009年底,Celgene宣布以3.4亿美金的首付款,以及未来的3亿美金里程碑付款收购Gloucester,从而Celgene把Istodax纳入旗下。此后,Celgene继续拓展其适应症,在2011年6月,FDA批准Istodax用于至少接受过一次治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者。

       

从Celgene的最新年报中可以看出,Celgene还在努力把Istodax提升至一线皮肤T细胞淋巴瘤治疗的临床试验。

       

3. Spectrum的Beleodaq(通用名:Belinostat,贝利司他)

       

Beleodaq,于2014年7月获FDA批准上市,用于治疗复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤(二线疗法),是美国FDA批准上市的第三款HDAC抑制剂。

       

4. 诺华公司的Farydak((通用名:Panobinostat,帕比司他)

       

Farydak,于2015年2月获FDA批准上市,硼替佐米及地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤(且之前至少接受过两次的治疗)。该获批是基于PFS(无进展生存期)数据而加速审批而上市。但是有黑框警告,提示该药有严重的腹泻以及心脏缺血事件的风险,是FDA批准上市的第四款HDAC抑制剂。

       

5.微芯生物的西达本胺

       

我国唯一上市的HDAC抑制剂是微芯生物的西达本胺(商品名:爱普莎/Epidaza),这是一款口服、亚型选择性HDAC抑制剂(针对I类HDAC的1、2、3亚型和IIb类的10亚型),2014年12月在我国获批,适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤。

       
HG146有什么优势?
       

目前已上市的HDAC抑制剂可分为两类,第一类是无选择性的泛HDAC抑制剂,适应症主要为外周T细胞淋巴瘤和复发多发性骨髓瘤等血液瘤;第二类为特异HDAC亚型选择性抑制剂,如西达本胺。第二类目前展示出对多种实体瘤的良好作用,市场前景相对更为广阔。

       

HG146为HDACI/IIb靶向治疗药物,相比泛HDAC抑制剂特异性强,有望降低药物毒副作用,提升治疗效果。HG146实体瘤临床研究获批,将有助于临床试验的进一步推进,并为实体瘤适应症提供新的治疗手段。

       

除了获批上市的HDAC抑制剂,该领域还有不少在研的药物,开发的剂型主要都是口服,治疗领域包括血液瘤和实体瘤,也包括其他领域的疾病。


        根据公开资料部分整理
       

HDAC与肿瘤发生和免疫都有着千丝万缕的联系,对其机理的深入研究有助于我们更深刻地认识疾病的本身。虽然HDAC抑制剂的适应症主要集中在血液疾病,但其本身在疾病中扮演的角色决定其还能走得更远。

       

目前上市的产品的适应症多集中在皮肤T细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤,且大部分产品都在进行新的适应症的临床试验,如乳腺癌,非小细胞肺癌,胰腺癌等,随着研究深入,其适应症范围可能增加,如上面提到的默克的老牌Zolinza已开展对休眠状态HIV的研究。

       

参考来源:       

1. Minucci S,Pelicci PG.Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic(and more)treatments for cancer[J].Nat Rev Cancer,2006,6(1):38-51.       

2. Peng X, et al. Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112831.       

3. A Review of Progress in Histone Deacetylase 6 Inhibitors Research: Structural Specificity and Functional Diversity. 


声明:本文系药智网转载内容,版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请与本公众号留言联系,我们将在第一时间删除内容。


责任编辑 | 惜  姌


投稿爆料 | 18323856316(同微信)

转载授权 | 18523380183(同微信)

媒体合作 | 18323856316(同微信)

期待你的

分享

点赞

在看