Nature｜全新方法绘制肠道微生物代谢谱

撰文｜617

生活在我们肠道内的微生物对人体健康具有广泛影响。这些微小生物发挥作用的重要途径之一就是代谢物。尽管已有许多的研究检测了微生物组的代谢谱，但是我们却对其背后的潜在机制知之甚少，即哪些微生物、酶和相互作用参与了特定代谢物的生产和摄取。而微生物组的复杂性进一步阻碍了科研人员对这一问题的探究。

2021年7月14日，来自美国斯坦福大学的Justin L. Sonnenburg、Michael A. Fischbach和Dylan Dodd团队强强联合，在Nature杂志上发表了一篇题为A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome的文章。这项研究构建了一套聚焦于微生物组的质谱分析流程，在单一微生物水平上，对多种微生物的代谢谱进行分析比较，以鉴定各类样本中依赖于微生物产生的代谢物。

首先利用LC-MS，研究人员构建了一个包含833种与微生物相关的代谢物的参考数据库。这833种代谢物可以在生物样本（如粪便和血液）中检测到，且具有较大的检测范围。

接着，研究人员利用该数据库评估了178个常见肠道微生物的代谢物。研究人员收集了上千个样本，包括在多种培养基中独立生长的菌株的培养产物，或定植了单一菌株或混合菌株的（5-6种）的小鼠组织样本。

 

通过比较不同细菌的代谢产物，研究人员发现，尽管大多情况下，如果两种微生物在进化上越相近，那么其代谢能力也会更相近。但是，也存在许多例外。例如，Clostridium sporogenes和Clostridium cadaveris是两种在进化关系上非常相近的菌种，但是却有截然不同的代谢谱。反之，Atopobium parvulum和Catenibacterium mitsuokai两者在进化关系上相距较远，但是代谢谱却十分相似。

接着，研究人员分析发现，尽管有一些代谢物具有显著的菌株特异性，但是代谢谱却无法很好地将不同菌种区分开来，具体地，利用随机森林构建的模型，在种水平上的准确率仅为30%。这一结果给现今微生物组学的经典分析发出了警告，因为我们通常会利用属或种水平的微生物丰度进行深度分析，然而这可能无法反映出微生物组所具有的代谢特征。

进一步，研究人员分析了特定基因和代谢产物之间的关系，发现了一个此前未知的代谢机制——拟杆菌门的微生物可以利用谷氨酰胺和天冬酰胺。

此外，作者还评估了体内外实验所得到的代谢谱文件。结果发现，有一些细菌的代谢产物在体内外实验所得的结果中具有高度的一致性。如，在Citrobacter portucalensis产生的多个代谢谱中，胍基丁胺均具有较高水平。但是也有一些细菌的体外代谢谱与相应的仅定植该细菌的小鼠的粪便和肠道代谢谱之间相关性较低，与血液和尿液的代谢谱之间不具有相关性。

不仅如此，研究人员还发现，有些菌株如Clostridium sporogenes会对宿主的代谢循环会产生重要影响。如，与定植了含有C.sporogenes的6种细菌的小鼠相比，仅定植除C.sporogenes外的5种细菌的小鼠的代谢物水平会发生显著变化。上述结果突出了人体微生物组的复杂性，需要在之后的工作中重视微生物之间以及微生物与宿主之间的互作关系。

总之，这项工作为我们提供了一个高价值的数据集和研究微生物代谢物的方法。该研究可以帮助我们更好地理解微生物代谢对宿主的意义，为未来破译微生物代谢的工作奠定了基础。

值得一提的是，同期，Nature杂志还发表了William F. Kindschuh和Tal Korem教授对该文的评论文章。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03707-9

https://doi.org/10.1038/d41586-021-01774-6

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