礼来IL-23抗体达到3期临床终点；吉利德与默沙东合作开发长效HIV疗法
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资讯来源：药明康德 + 订阅账号
发布时间：
2021-03-22
▎药明康德内容团队编辑
强强联手开发长效HIV组合疗法，吉利德与默沙东达成合作
近日，吉利德科学（Gilead Sciences）和默沙东（MSD）公司联合宣布，双方已经达成协议，共同开发和推广长效HIV组合疗法。这一组合包括吉利德公司的衣壳抑制剂lenacapavir，和默沙东公司的创新核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir。这两款创新疗法均为潜在“first-in-class”药物，并且都处于后期临床开发阶段。它们的组合有望为HIV患者提供完整的口服或注射型长效治疗方案。
Islatravir是默沙东开发的创新NRTTI，临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能。Islatravir在人体中具有较长的半衰期，此前的1期临床试验数据显示，作为皮下缓释植入体，islatravir一次用药可以将药物浓度维持在具有抗病毒效力的水平之上12个月。
▲Islatravir作为皮下植入体的药代动力学数据（图片来源：默沙东官网）
Lenacapavir是吉利德科学公司开发的创新衣壳抑制剂，它可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸。Lenacapavir已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，它的优势在于患者可能只需每隔6个月接受一次治疗。这款在研疗法在2/3期临床试验中已经展现出显著降低病毒水平的活性。
▲Lenacapavir疗法简介（图片来源：吉利德科学官网）
根据协议，默沙东和吉利德科学将联合开发islatravir和lenacapavir构成的口服或注射型长效HIV组合疗法。预计在今年下半年将启动临床试验，首先检验口服组合疗法的效力和安全性。
礼来IL-23抗体达到3期临床终点，显著改善溃疡性结肠炎患者症状
日前，礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布，其抗IL-23p19抗体mirikizumab在治疗中/重度溃疡性结肠炎（UC）患者的3期临床试验LUCENT-1中达到主要终点和所有关键性次要终点。新闻稿指出，LUCENT-1是首个证明IL-23p19抗体能够在中/重度UC患者中减轻排便紧迫感的3期临床试验。
Mirikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。Mirikizumab正在多项临床试验中用于治疗免疫性疾病，包括银屑病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。IL-23/IL-17可以说是治疗多种慢性炎症性疾病的“明星信号通路”。通过靶向这一信号通路的靶点，已经诞生了多款创新疗法，其中包括诺华的IL-17A抗体Cosentyx（secukinumab），杨森公司的IL-12/IL-23抗体Stelara（ustekinumab），艾伯维公司的IL-23抗体Skyrizi（risankizumab）等等。
▲靶向IL-23/IL-17信号通路的创新疗法（图片来源：参考资料[4] ）
礼来的mirikizumab研发项目包括为期12周的随机双盲诱导治疗研究LUCENT-1，维持治疗研究LUCENT-2和开放标签扩展治疗研究LUCENT-3。在LUCENT-1临床试验中，与安慰剂相比，mirikizumab在12周时达到临床缓解（clinical remission）的主要终点（p<0.0001）。临床缓解意味着结肠的炎症得到控制或解决，导致排便频率或出血症状恢复正常或接近正常。
此外，mirikizumab还达到所有关键性次要终点，包括降低排便急迫感，临床应答、内镜缓解、以及内镜组织学炎症改善等。而且，mirikizumab最早在接受治疗4周时就开始生效，并且在没有对其它生物制品或JAK抑制剂产生应答的患者中也能减少症状。
靶向诺奖信号通路，创新肾细胞癌疗法获FDA优先审评资格
近日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA已经接受该公司为HIF-2α抑制剂belzutifan递交的新药申请（NDA），用于治疗Von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌（RCC）。FDA同时授予这一申请优先审评资格，预计在今年9月15日之前做出回复。
Belzutifan（又名MK-6482）是一款强力特异性HIF-2α抑制剂。VHL基因是一种抑癌基因，如果它失活，会导致包括HIF-2α在内的缺氧诱导因子在患者体内积累，HIF-2α的积累与细胞增殖、血管增生和肿瘤生长相关，导致良性和恶性肿瘤的生长。在90%的透明细胞RCC肿瘤中会出现VHL基因失活的现象。关于VHL生物学和HIF-2α的研究在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖。在2019年，默沙东通过收购Peloton公司获得belzutifan，它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。
▲Belzutifan分子结构式（图片来源：PubChem）
这一申请是基于2期临床试验的结果，在VHL疾病相关RCC患者中，belzutifan达到36.1%（n=22/61）的确认总缓解率。默沙东目前还在晚期RCC和其它肿瘤类型中检验belzutifan的疗效。包括在3期临床试验中作为组合疗法的一部分，一线治疗晚期透明细胞RCC。
创新胃癌抗体偶联药物获FDA孤儿药资格，下半年有望启动3期临床试验
安博生物（Ambrx）公司近日宣布，美国FDA已经授予该公司的
靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）ARX788孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌，包括胃食道结合部癌。孤儿药资格将为ARX788的开发提供多种优惠政策。
ARX788是靶向HER2受体的均一且高度稳定的抗体药物偶联物（ADC）。
ARX788是一种精准设计的ADC，由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上
。
通过一系列的对细胞毒素AS269的数量，位置和化学键的设计筛选，ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化。
AS269是Ambrx专有的微管蛋白抑制剂，专门用于与定点插入抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。Ambrx将ARX788的中国权利授予了其合作伙伴新码生物
。
此前，ARX788已经获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗HER2阳性乳腺癌。
▲Ambrx总裁兼首席执行官田丰博士（图片来源：Ambrx公司官网）
22亿美元助力靶向“不可成药”靶点新策略，武田达成合作
近日，Anima Biotech宣布，该公司已经与武田（Takeda）达成一项战略合作，共同发现和开发靶向mRNA翻译的小分子药物，用于治疗具有特定遗传学特征的神经疾病。传统小分子药物难于靶向“不可成药”靶点的原因是这些蛋白靶点缺少能够与小分子药物结合的“口袋”。而
Anima Biotech公司的策略是不直接靶向蛋白靶点本身，而是靶向编码蛋白靶点的mRNA的翻译过程。
该公司的专有技术平台能够实时观察mRNA翻译的水平，从而可以用来筛选特异性提高或者降低蛋白合成的小分子候选化合物。目前，
该公司的研发管线中已经包含有靶向c-myc和KRAS这类著名的“不可成药”靶点的候选化合物。
根据协议，临床前研究合作最初将包括Anima公司针对亨廷顿病（Huntington’s Disease）的研发项目，开发抑制突变蛋白合成的小分子药物，以及针对武田提供的另外两个与神经疾病相关的靶点的候选化合物。Anima可能获得约1.2亿美元的前期和临床前研究里程碑付款，以及11亿美元的临床和推广里程碑付款。此外，武田有权扩展这一合作，额外添加3个靶点，并支付给Anima高达12亿美元的后续付款。
▲Anima Biotech公司的技术平台能够针对调节mRNA翻译的多种蛋白筛选特异性小分子化合物（图片来源：Anima Biotech公司官网）
降低死亡风险38%，Keytruda组合疗法3期临床达到双重主要终点
默沙东（MSD）公司和卫材（Eisai）公司联合宣布，
由PD-1抑制剂Keytruda和酪氨酸激酶抑制剂Lenvima构成的组合疗法，在治疗晚期、转移性或复发子宫内膜癌经治患者的3期临床试验中达到双重主要终点，与化疗相比，
显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
PD-1抑制剂Keytruda和酪氨酸激酶抑制剂Lenvima构成的组合疗法是默沙东的重点开发项目之一，这一组合已经在治疗多种癌症类型的临床试验中表现出积极的效果，包括肝细胞癌、肾细胞癌，胃癌等等。这一组合在2019年基于客观缓解率，获得FDA加速批准用于治疗子宫内膜癌。
近日公布的3期临床试验结果进一步验证了这一组合疗法能够为患者带来生存获益。
试验结果显示，在所有患者中（包含MSS和MSI-H），Keytruda/Lenvima组的中位PFS为7.2个月
，显著优于化疗组的3.8个月（HR=0.56，p<0.0001）。此外，Keytruda/Lenvima组合将患者的死亡风险降低38%，接受Keytruda/Lenvima治疗的患者中位总生存期为
18.3个月，化疗组这一数值为
11.4个月。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
[1] Gilead and Merck Announce Agreement to Jointly Develop and Commercialize Long-Acting, Investigational Treatment Combinations of Lenacapavir and Islatravir in HIV. Retrieved March 15, 2021, from https://www.merck.com/news/gilead-and-merck-announce-agreement-to-jointly-develop-and-commercialize-long-acting-investigational-treatment-combinations-of-lenacapavir-and-islatravir-in-hiv/
[2] Merck Announces HIV Collaboration with Gilead. Retrieved March 15, 2021, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2021/Merck-Announces-HIV-Collaboration-with-Gilead.pdf
[3] Lilly's Mirikizumab Helps Patients Achieve Clinical Remission and Improves Symptoms in Adults with Ulcerative Colitis in 12-Week Phase 3 Induction Study. Retrieved March 16, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-mirikizumab-helps-patients-achieve-clinical-remission-and
[4] Biachi and Rogge (2019). The IL-23/IL-17 pathway in human chronic inflammatory diseases— new insight from genetics and targeted therapies. Genes & Immunity, https://doi.org/10.1038/s41435-019-0067-y
[5] Merck Receives Priority Review From FDA for New Drug Application for HIF-2α Inhibitor Belzutifan (MK-6482). Retrieved March 16, 2021, from https://www.merck.com/news/merck-receives-priority-review-from-fda-for-new-drug-application-for-hif-2%ce%b1-inhibitor-belzutifan-mk-6482/
[6] Ambrx Granted Orphan Drug Designation for ARX788 for the Treatment of Gastric Cancer. Retrieved March 17, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210317005309/en/
[7] Anima Biotech Announces Strategic Collaboration withTakeda to Discover and Develop mRNA Translation Modulators for NeurologicalDiseases. Retrieved March 18, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/03/18/2195616/0/en/Anima-Biotech-Announces-Strategic-Collaboration-with-Takeda-to-Discover-and-Develop-mRNA-Translation-Modulators-for-Neurological-Diseases.html
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