首个骨髓保护 CDK4/6 抑制剂递交上市申请，先声药业研发提速
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关键词：
药研发上市申请药业抑制剂制剂骨髓上市
资讯来源：Insight数据库
发布时间：
2021-11-30
2021 年 11 月 29 日，先声药业宣布其用于骨髓保护的 CDK4/6 抑制剂注射用曲拉西利（Trilaciclib）已向 NMPA 递交新药上市申请并获受理。
曲拉西利是先声药业在 2020 年 8 月以总计 1.7 亿美元从 G1 Therapeutics 引进的产品，是全球首个且唯一具有全面骨髓保护功效的药物，曾获 FDA 突破性疗法认定和优先审评资格，并于今年 2 月在美国获批上市（商品名：COSELA™）。根据 G1 Therapeutics 财报，截止今年 3 季度曲拉西利累计销售额已达到 670 万美元
。
目前已上市的其他 CDK4/6 抑制剂不具备此种骨髓保护作用，在 CDK4/6 抑制剂的红海竞争中，曲拉西利以全新机制和独特适应症杀出重围，成为 CDK4/6 抑制剂在骨髓保护领域的 First-in-class。
另辟蹊径，
首个用于骨髓抑制保护的 CDK4/6 抑制剂
化疗是最基础的肿瘤治疗手段，然而骨髓抑制这一常见的副作用会造成患者感染、贫血、自发性出血、休克甚至是死亡，严重降低患者的生活质量，缩短生存时间。针对该种副作用，临床上
仍需要更有效的疗法和预防
手段
。
作为一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，曲拉西利可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的 G1 期，让细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤。
2021 年 2 月，曲拉西利获 FDA 批准上市。这项批准基于 3 项双盲、安慰剂对照 II 期临床试验，共纳入 235 例广泛期小细胞肺癌患者，接受抗肿瘤治疗的同时分别随机接受曲拉西利或者安慰剂治疗，其中化疗方案分别为依托泊苷+卡铂一线治疗、依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗一线治疗、拓扑替康二/三线治疗。
结果显示，曲拉西利降低 49% 的严重中性粒细胞减少发生率（发生率 63% VS 14%），减少了集落刺激因子的使用率（67% VS 35%）。而在出现严重中性粒细胞减少的患者中，接受曲拉西利治疗的患者症状持续时间也更短。
而在国内，根据 Insight 数据库，自 2020 年 8 月先声引进这款产品之后，同年 11 月即提交临床申请，迄今已经获批 3 项临床试验申请，并且启动了曲拉西利针对小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌三项适应症的 III 期临床试验。2021 年 6 月 2 日曲拉西利在海南博鳌乐城医疗先行区开出了首张处方，完成了对广泛期小细胞肺癌患者（ES-SCLC）的首次临床给药，在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究为该产品在中国的早日落地累积了真实世界证据。
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
当前全球已上市 4 款 CDK4/6 抑制剂，辉瑞的 Ibrance（哌柏西利）、诺华的 Kisqali（利柏西利）、礼来的 Verzenio（阿贝西利）以及 G1 Therapeutics 的 Cosela（曲拉西利）。其中哌柏西利和阿贝西利已经在国内获批上市，
10 月底刚刚在国内递交上市申请，曲拉西利今日递交上市申请。
最先获批的哌柏西利市场表现强势，2020 年全球销售额达到 53.92 亿美元且仍在增长。巨大市场潜力下
后继
者不断，
目前从市场份额来看，诺华和礼来两家增速可观，正在加速拓展自己的 CDK4/6 版图。
曲拉西利稍迟获批，但适应症独特，且仍在开拓其他癌种适应症，并积极开展联合用药临床研究，有望绕过 CDK4/6 抑制剂扎堆严重的红海领域，走出自己的路。
从国内企业研发的角度来看，据 Insight 数据库 显示，已有 20 个国内企业的 CDK4/6 项目已经进入临床开发当中。18 个自研项目中进展最快的是恒瑞的达尔西利（Dalpiciclib），今年 4 月已经申报上市；四环制药的吡罗西尼紧随其后，已经进入 III 期临床；另有倍而达、复星医药、正大天晴、豪森药业、甘李药业 5 家的 CDK4/6 抑制剂处于 II 期临床阶段。
两款引进项目都来自于 G1 Therapeutics，嘉和生物的 Lerociclib 和本次先声申报的曲拉西利，前者旨在成为潜在最佳的 CDK4/6 抑制剂，而后者则剑指差异化适应症。GB491（Lerociclib）的引进时间略早于曲拉西利，嘉和生物在 2020 年 6 月以 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款获得了这款药物在除日本外的亚太地区的开发和商业化权益，今年 8 月份已经在国内启动 III 期临床。
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
从商业化角度看，日前首款国产 PD-L1 单抗刚刚获批上市，其商业化权益属于先声；从临床开发角度，先声 2021 年迄今新增 4 款创新药首次申报临床，其中 First-in-class 小分子 AQP4 抑制剂 SIM1910-09 已经迅速启动临床。11 月 17 日先声还从上海药物所引进了新冠口服候选新药 SIM0417 系列，带动股价大涨 14%。
10 月 21 日，Insight 数据库显示，先声药业启动了 SIM1910-09 的临床试验，用于急性重症缺血性卒中并发脑水肿。临床试验详情
SIM1910-09 即 SIM-307，是一款 First-in-class 小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制剂，先声在 2019 年 11 月从 Aeromics 公司获得了这款产品的大中华区权益。这是国内首款也是目前唯一一款进入临床的 AQP4 抑制剂，2018 年在美国开展的 I 期临床数据显示，SIM-307 的血药浓度、代谢等参数均达预期，安全性和耐受性良好，未见任何药物相关严重副作用。
脑水肿（Cerebral Edema）是一种脑内水分增加导致脑容积增大的病理现象，发病范围很广，但缺乏特异性治疗手段。脑水肿形成不可逆的脑损伤，加重残疾甚至致命。然而目前尚无特别明确的针对脑水肿机理的治疗药物。
水通道蛋白 4（AQP4）在脑组织水运输和正常生理调节代谢中起关键作用，并参与多类脑损伤所引起的脑水肿形成和消退。选择性调节 AQP4 的表达有望预防、减少和控制卒中引发的脑水肿，加速卒中后期恢复，提高愈后神经功能。
10 月 21 日，先声申报了自主研发的新一代可透脑雌激素受体降解剂（SERD）SIM0270（SCR-6852）
，用于治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，这是先声 10 月申报的第 2 款新药项目。值得注意的是，先声对这款新药进行了差异化创新，使之相较于其他 SERD 药物具有更高的血脑屏障通透性，可针对乳腺癌脑转移人群。
在 2021 年 AACR 上，先声已经发布了 SIM0270 的临床前数据。在动物试验中，SIM0270 的脑血比（脑部的药物浓度相对血液的药物浓度的比值）较在研同类化合物高 4~10 倍；在 ER+乳腺癌脑原位模型上，SIM0270 组小鼠的脑部肿瘤显著缩小，生存期延长，进一步验证 SIM0270 具备应用于乳腺癌脑转移患者的潜力。
目前全球已开展的二代 SERD 药物临床试验均未纳入已知有症状脑转移患者，这部分患者的需求尚未得到满足。而 SIM0270 是当前唯一具备透脑特性的 SERD 分子。
10 月 8 日，先声药业自主研发的抗肿瘤创新药物 SIM0235（SIM1811-03）首次申报临床，用于治疗晚期实体瘤及皮肤 T 细胞淋巴瘤。
SIM0235 是一种免疫球蛋白 G1（IgG1）型人源化抗 TNFR2 单克隆抗体，能够特异性识别表达在细胞表面的 TNFR2，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）等在内的 Fc 端功能，对表达 TNFR2 的调节性 T 细胞（Treg）、骨髓来源抑制细胞等免疫抑制细胞发挥杀伤作用。同时还可以通过阻断内源性肿瘤坏死因子（TNF）对 TNFR2 的激活作用，影响 TNFR2 介导的免疫抑制功能及增殖，增强机体对肿瘤的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。
此外，SIM0235 还能够特异性识别表达
在肿瘤细胞表面的 TNFR2，直接杀
伤肿
瘤。
在体内药效模型中，SIM0235 在多种模型均有显著的抗肿瘤作用，且与抗 PD-L1 抗体有显著的联用效果。
安全性方面，包括 GLP 重复给药毒性研究在内的安全性评价结果显示，SIM0235 有较高的安全性，未观察到其对中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统的影响。
9 月 29 日，先声药业引进自 Kazia Therapeutics 公司的 PI3K/mTOR 通路抑制剂 Paxalisib 首次在国内申报临床。该药最早由罗氏基因泰克（Genetech）研发，研发代号为 GDC-0084。2016 年转让给 Novagen 公司（Kazia 前身），而后又被先声引进国内。
来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
Paxalisib 是一款具有高效血脑屏障穿透性的 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂，目前正在开展全球 II/III 期的 GBM AGILE 胶质母细胞瘤平台临床试验，今年 1 月这项临床试验已完成首例入组，将作为主要区域的注册基础。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，目前标准治疗手段包括手术、放疗和替莫唑胺治疗，患者的五年生存率不到 10%，亟待新的疗法带给患者更好的生存获益。
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路是细胞的中央控制机制之一
，超过 85％ 的胶质母细胞瘤病例中存在 PI3K 通路异常，使之
有
望
成为新疗法
的靶标
，
而
P
axalisib 具备
高
血脑屏障透过性
的独特优势，可能成为
潜在
破局者。2018 年以来，paxalisib 已经陆续斩获 FDA 授予的孤儿药资格认定、快速通道资格认定以及罕见儿科疾病认定。
据 Insight 数据库，目前国内 PI3K 抑制剂已有 26 款在研，不过尚无企业开发胶质母细胞瘤适应症。
2021 年 11 月 17 日，先声药业宣布与中国科学院上海药物研究所等就抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）新药开发达成项目合作。候选分子具有成为新一代口服新冠特效药的潜力，对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。
根据协议安排，先声药业将获得抗冠状病毒候选新药 SIM0417 系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。
SIM0417 针对 SARS-CoV-2 病毒复制必须的关键蛋白酶 3CL，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。由于该蛋白酶的高度保守性，SIM0417 对多种新冠变异株包括高传染性的德尔塔株有很强的抑制作用。
3CL 蛋白酶是新冠药物开发的热门靶点，结构高度保守，不会随着变异而变化。值得一提的是，辉瑞此前刚刚递交 EUA 的明星新冠口服药 PAXLOVID™（PF-07321332 + 利托那韦）中，
PF-07321332
同样也是一款 3CL 抑制剂。
受此消息影响，11 月 18 日当天先声药业股价大涨超过 14%。
内容来自：
先声药业官微，G1 Therapeutics 官网，Insight 数据库
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