个人中心
我是园区
退出
您还不是认证园区！
赶快前去认证园区吧！
景杰学术｜报道
题目：Proteomics analysis of adipose depots after intermittent fasting reveals visceral fat preservation mechanisms
发表时间：2021年3月2日
期刊：Cell Reports
影响因子：8.109
作者及单位：澳大利亚悉尼大学Mark Larance博士课题组
主要结论：隔日禁食可使白色脂肪组织的脂解作用受抑制，脂肪酸合成增加，还有助于缓解炎症和改善胰岛素敏感性。
关键词：隔日禁食 (EODF)、急性禁食 (acute fasted)、棕色脂肪 (BAT) 、内脏白色脂肪组织 (vWAT)、皮下白色脂肪组织 (scWAT)
肥胖是众多癌症的一个关键致病因素，而为了对抗其带来的代谢功能障碍，研究者们尝试了许多饮食干预疗法，其中最典型的是间歇性禁食 (Intermittent Fasting, IF)，该疗法已被证实可以降低空腹胰岛素水平、提高葡萄糖耐受性、降低血液中胆固醇含量，甚至是在体重无变化的情况下。IF可分为两种策略，一种为限时饮食 (time-restricted feeding, TRF)，即每天在固定时间进食，另一种为隔日禁食 (every-other-day fasting, EODF)，即一天饮食一天断食。相比较起来，EODF在人类受试者中更易被接受，但其有益作用背后蕴藏的分子机制，还没有被完全挖掘出来。
图1 Summary
研究首先建立了EODF小鼠模型 (EODF组)，并以任意采食小鼠作为对照组 ( AL组)，在实验2 w中EODF组的食物摄入量及体重没有显著变化。分别设置AL组和EODF组16h饱腹 (饮食，Fed)、16h空腹 (禁食，Fast) 各一半 (n=5)，取棕色脂肪组织 (BAT) 、内脏白色脂肪组织 (vWAT)、皮下白色脂肪组织 (scWAT) 进行后续蛋白质组学分析。
一、从三种不同脂肪库层面，比较EODF下的蛋白质差异变化
基于label-free定量蛋白质组学分析 (LFQ)（质谱策略），从三种脂肪库（样本策略）中鉴定到超过125,000的肽段中的8,500多个蛋白质。EODF下约有1,800个蛋白质在至少一个脂肪库中发生了显著改变，而急性禁食的情况下只有约130个蛋白质发生显著改变，这表明反复的禁食策略 (EODF) 可潜在增加蛋白质的差异变化。由图2可知，在EODF下，vWAT和scWAT有相同的变化趋势（scWAT变化稍小），而BAT的变化非常小，vWAT和scWAT有向BAT靠拢的趋势。vWAT和scWAT中50%的上调蛋白都是线粒体蛋白，如线粒体核糖体蛋白 (MRPL28)，但其在BAT中显著降低；vWAT和scWAT中下调蛋白多集中于先天免疫反应，如嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）。
图2 EODF下三种脂肪库的特异性蛋白质组学分析
二、从EODF和急性禁食两种策略上，探究EODF下脂肪蛋白质组的独特变化
作者进一步分析了EODF和急性禁食下，三个脂肪库的蛋白质差异变化（图3）。结果发现急性禁食策略比EODF策略调控的蛋白质少了许多，且大多不相同。作者接下来分别在基因和蛋白层面对组间差异进行对比，结果都证明了在EODF下，scWAT 和vWAT中与线粒体、脂肪酸合成相关的蛋白/基因集显著上调，而BAT中无显著变化或显著下调。值得注意的是，与脂肪褐变有关的解偶联蛋白1 (UCP1) 仅在scWAT中显著增加，在BAT中显著下降。此外，研究还发现，EODF下vWAT中与细胞外基质 (ECM) 有关的基因集显著下调，几种胶原蛋白 (如IV和VI) 显著减少，这是在以往的IF研究中从未发现的。
图3 蛋白质组学分析揭示EODF和急性禁食下脂肪库的差异变化
三、EODF下白色脂肪分解能力受抑制
一般而言，急性禁食下交感神经系统会释放儿茶酚胺，儿茶酚胺会给脂肪库传递信号增加脂肪的分解，为其他器官供给脂肪酸。于是研究进一步通过靶向LC-MS/MS探索了儿茶酚胺受体蛋白在三个脂肪库中的含量变化。结果主要表明了，在EODF影响下，β3肾上腺素能受体蛋白 (ADRB3) 在vWAT中显著减少，在scWAT中也呈下调趋势，但在BAT中不受影响。ADRB3会激活脂肪分解途径，触发一个通过蛋白激酶A (PKA) 的磷酸化级联反应，导致激素敏感性脂肪酶 (HSL) 上的S660磷酸化。研究者分别对比了AL组内饱腹/空腹、EODF组内饱腹/空腹、以及AL/EODF两组间饱腹状态下，vWAT的HSL S660磷酸化作用，发现EODF策略大大减弱了饥饿引起的HSL S660磷酸化，并通过体外实验进一步验证了以上结论。为了进一步研究EODF诱导的vWAT脂解下调的机制，研究者还测量了血浆中非酯化脂肪酸 (NEFA) 的水平，表明EODF显著降低了NEFA释放。
小结
本篇研究利用LFQ蛋白质组学探究了隔日禁食 (EODF) 和急性禁食 (acute fasting) 策略下三种脂肪库中蛋白质组的变化情况，并强调了可能改善代谢健康的关键代谢途径。1）EODF下，vWAT中脂解受体ADRB3及其下游信号显著下调，有助于抑制脂肪分解；2）EODF下，两种WAT中的线粒体蛋白含量有一致的增长趋势，可能促进了二者中脂肪酸的合成；3）EODF下，vWAT中ECM蛋白减少，这表明对于炎症和胰岛素敏感性有缓解和改善作用。
往期推荐
参考文献：
1. Dylan J. Harney, et al. 2021. Proteomics analysis of adipose depots after intermittent fasting reveals visceral fat preservation mechanisms. Cell Reports.
