专访美FDA前疫苗主审官：疫苗研发不能大跃进，先出来的未必最好

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文 |  孙爱民

编辑 | 王小

针对新冠病毒的疫苗研发，在全球范围内都已按下了加速键。

2020年8月11日，俄罗斯宣布审批通过了全球第一款新冠病毒疫苗，随后引发各国专家对其未进行第三期临床试验便批准上市的质疑。

全球已有6款新冠病毒疫苗进入三期临床。8月6日，世界卫生组织（WHO）卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安表示，目前全球约有165款新冠病毒疫苗处于试验阶段，26款进入临床试验阶段。在6款处于三期临床的疫苗中，中国占三个。

进入三期临床试验阶段的疫苗，分别是：北京科兴中维的一款灭活疫苗，中国医药集团有限公司武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所的两款灭活疫苗，牛津大学与阿斯利康合作研发的腺病毒载体疫苗，美国Moderna公司的mRNA疫苗，辉瑞公司与德国BioNTech合作研发的mRNA疫苗。

8月9日，沙特阿拉伯宣布将与康希诺生物合作，启动新冠疫苗的第三阶段临床试验。两天后，墨西哥外交部长埃布拉德宣布，已经与康希诺公司签署了三期临床试验的协议。康希诺的合作者是中国军事医学科学院的陈薇院士。

在各国审评机构大门开启上市审评之前，建厂、提前生产也在一些公司如火如荼进行。五种技术路线，160多款候选疫苗，谁能真正率先成为终结新冠肺炎疫情的“人民的希望”？哪款疫苗的防疫效果最佳？

8月13日，《财经》记者专访了美国食品和药品监督管理局（FDA）前疫苗CMC主审官员余力。余力曾于2000年至2018年间就职于美国FDA。

图/unsplash

《财经》：俄罗斯为何仅完成一期与二期临床试验，尚未进行三期时，便可批准？

余力：俄罗斯在全球批准了第一款新冠疫苗，现在还没有公开一期与二期临床试验的数据。

他们同康希诺与陈薇院士合作的疫苗一样，采用的是人腺病毒载体的路线。

人类对腺病毒这种生物药物的理化性质、致病性，研究得比较清楚，腺病毒最多也就引起普通感冒。俄罗斯的团队，此前用腺病毒载体，也做过其他的疫苗。

6月，在欧洲举行的一次国际会议上，科学家认为如果一项平台技术，已经经过了临床试验验证，并积累了足够的数据，有些动物试验不必重复。这也是俄罗斯的腺病毒疫苗、牛津大学腺病毒疫苗，包括一些核酸疫苗研发这么快的原因。

俄罗斯把第三期临床试验这个环节省去，选择先批准再做，有政治上的考虑：要突出他们是第一个上市批准的。

三期临床试验需要的受试者多，试验时间长，强调的是统计学的数据。俄罗斯团队把这个环节省掉，先批准，可能考虑是一边上市，一边补充更多数据。

《财经》：这样使用会不会有安全隐患？

余力：疫苗的研发、使用，通常安全性是第一个要考虑的。如果知道疫苗的安全性范围、多少剂量之下其毒性是可控的，比方只会引发普通感冒，而不会对其他器官造成毒性、致病性，在疫情暴发时，对于一线的医护人员来说，有总比没有强。

不过，俄罗斯获批准的疫苗，剂量比较大，总统普京的一个女儿在注射后，发热两天，还有感冒症状，副作用比较大。剂量使用的范围与疗效，会对一款疫苗的使用形成限制。

《财经》：中国、英国、俄罗斯的腺病毒载体疫苗，有何区别？

余力：中国与俄罗斯团队使用的都是人腺病毒。俄罗斯团队采用的是血清5型（Ad5）和26型腺病毒（Ad26），中国康希诺公司与陈薇院士采用的是血清5型腺病毒（Ad5）。

用人腺病毒做载体，这一路线是有缺陷的。人腺病毒，是一种可以感染人的病毒，通常引发人体普通感冒，人群中普遍存在着对人腺病毒的免疫力。

以人腺病毒作为载体的新冠病毒疫苗，在人体内产生免疫反应之前，人体内的抗腺病毒的中和抗体，有可能先中和了腺病毒，进而影响新冠病毒疫苗的效果。

亚洲约80%到85%的人群，有对人腺病毒的免疫力，欧洲人约60%。这也意味着，在中国，人腺病毒疫苗的有效性可能只有20%。

英国的研究者，最初也用人腺病毒作为载体开发过疫苗，发现效果不好后，2011年做MERS病毒疫苗的时候，便改成了黑猩猩腺病毒，避开免疫原性对疫苗效力的影响。

《财经》：进入三期临床试验阶段的还有三款灭活疫苗，对这类疫苗有何评价？

余力：传统的疫苗中，活疫苗在历史上公认是最好的，根除天花、小儿麻痹用的都是活疫苗。

灭活疫苗比活疫苗效果差一些，激活T细胞的免疫反应比较差。疫苗的功效中，防止第二次感染病毒，要靠T细胞的免疫活性。疫苗如果起不到T细胞的免疫效果，就需要不断注射，第一年注射过后，需要半年或第二年再来一针。

欧美做新冠病毒灭活疫苗的很少。国内生产的新冠病毒灭活疫苗，用的是正在流行的毒株。在生产过程中，灭活处理以前都是活病毒，而且浓度比疫情发生中的环境浓度还要高，生长扩增、过滤浓缩、纯化阶段，用的全部是活的病毒，因此对生产过程要求要格外严格。

目前中国有四家在做新冠病毒灭活疫苗，3款进入第三期临床试验。一旦获批上市，需要新建工厂，因为得要在P3（生物安全防护三级）级别的车间内生产。生产规模会受限，如果想要达到几亿人份的量产，需要不断开工。

《财经》：两款跑在前列的mRNA疫苗，前景如何？

余力：mRNA疫苗与DNA疫苗都属于核酸疫苗，这类疫苗有自身的瓶颈。

这类疫苗作用机理，关键是在注射局部的细胞内产生抗原，来刺激机体的免疫系统与该抗原进行免疫反应。然而，表达mRNA疫苗抗原和DNA疫苗抗原的细胞不是永动机，在细胞里产生抗原的数量非常少，是有限的。这是最基本的事实。

美国Moderna公司此前已经研发了8种mRNA疫苗，其中只有1种进入二期临床，5种停在一期临床，还有2种没有进入临床。从最远做到二期，就能看出来mRNA疫苗抗原性不好，达不到激活免疫系统的效果。

还有一个量产的问题。 DNA可以由仪器合成，一气呵成，做成几千个碱基的片段不成问题，也可以通过大肠杆菌发酵生产，这不成问题。但是，mRNA核酸疫苗，既不能用机器生产，也不能在大肠杆菌里生产，只能在试管里做体外的聚合酶反应，量产比较困难。

Moderna继续做mRNA新冠疫苗，也会碰到同样的问题，有一定的炒作、资本运作的考虑成分。美国国家过敏症与传染病研究所所长安东尼·福奇与Moderna联合做临床试验，已经表示不敢保证这些疫苗都有效。

Moderna得到美国政府的资助，也拿了全球疫苗联盟的钱，所以才很大胆地计划做三万人的三期临床试验，以前是没有机会做这么大的。

Moderna的mRNA-1273疫苗，前面的研究数据已经有了，在45名试验参与者研究中,只有8名接种疫苗的受试者体内产生了针对新冠病毒的中和抗体，中和抗体阳性占受试者16%。Moderna做到现在，也不会轻易放弃，但疫苗自身的瓶颈问题是很难解决的。

美国FDA内部做疫苗评审的时候，批准一期临床试验时，基本以安全性为主，血清（抗体）转阳达到1:10以上有效性，就认为可以进行临床试验了。这也是WHO的标准。

到了上市审批阶段，这次美国FDA局长说了，有效性达到50%即可获得授权。现在就等着看未来Moderna的三期临床数据，能不能达到50%的及格线。

《财经》：中国、美国、欧洲这些进入三期临床的候选疫苗中，预估哪个最先获批？

余力：取决于哪一款拿到三期临床试验结果最快、最好，目前看英国牛津大学的可能更快一些。

中国的灭活疫苗，P3级别的生产车间建设需要时间，意味着供给三期临床试验受试者的产品生产，也需要一定时间。

Moderna公司在美国做三期临床试验，要招募三万人，也不是那么容易。很多美国人不愿意做临床试验的志愿者，尤其是宗教人士，还有些不相信科学的反智人群，根本就不注射疫苗。

三期临床试验，并不是说几万人同时注射，招募到志愿者后，分批次注射。以ModernamRNA-1273疫苗为例，完成三万人的注射和完成测试，分析数据，大概需要四五个月时间。如果采用滚动式、串联式审批，缩短审批时间到三四个月，算下来，最快获批也要到明年春季，到2021年第一季度末能批准，就已经很快了。

英国牛津大学的疫苗，计划招募1万人进行第三期临床试验，受试者招募相对容易一些。

《财经》：所以，美国总统要求在今年10月之前疫苗上市，是不可能完成的任务？

余力：那是他的个人意愿，福奇已经驳斥过他，不大可能完成。

在美国，即便总统有要求，有行政命令，美国FDA可以不听，而依照法律行事。FDA有一套多年来逐步完善的药品监管法律法规，药品必须要服从FDA监管，也就是大家要服从法律。

一般情况下，美国FDA疫苗审评，从提交材料到最终完成审评，标准的时间是一年，再加上中间与公司（制造商）交换意见、补充材料的话，需要一年半的时间。

《财经》：美国的疫苗审批流程怎样的？

余力：美国FDA审批一款疫苗，有不同专业的评审专家以团队合作形式完成。其中，评审临床数据的大多是医生，以及医学博士出身的做临床材料、数据的专家参与；统计学团队专做统计数据的处理，看公司提交的数据处理是否符合统计学的方法，有没有漏洞，样本数够不够；毒理审批，是一个小的团队；还有一个CMC（化学、生产与控制）团队，负责药品或疫苗生产和质量控制的。

药企完成三期临床试验，提交上市申请材料后，这些团队才开始工作。以CMC团队的工作为例，初步审查，大概一个月时间：先看提交的材料是否完整，不够的要补充提交；加工过程中质量鉴定有没有缺失的，产品标准是否符合FDA上市要求的标准，送审产品能否达到自己声称的标准。

另外，还要看产品的原材料、细胞来源、疫苗纯化过程的质量控制，审查三个批次产品的生产是否稳定等。单是CMC的审批过程，资料的数据量就很大。

疫苗的使用规范、标签、广告，FDA也要进行审批。一个月的预审，加上审查中与企业的互动，资料、数据不够及时补充，整个过程加起来要三四个月。最终这几个团队合在一起讨论，做成报告、签字。

美国FDA不同专业的专家，是职业评审员，而且分工明确，比如虫媒病毒疫苗团队、冠状病毒疫苗团队、流感病毒疫苗团队等，都只负责自己领域内的疫苗审批。

评审员职业性、专业水准高，说话有权威性。这种专业性，也压缩了暗箱操作、利益冲突、利益交换的空间。

《财经》：如何看待目前几款候选疫苗研发背后的竞赛、竞争？

余力：同类型的疫苗之间，是有竞争关系的。不同技术路线的疫苗，谁效果更好、成本更低，在市场上就更有优势。

如果是技术上、市场上的竞争，是没问题的，怕的是出于政治目的的竞争，容易滋生研发项目的大跃进。

最先出来的不一定是最好的。

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