Cancer Cell | 余棣华团队揭示过敏介质组胺通过激活巨噬细胞上组胺受体1介导癌症患者免疫治疗耐药的新机制

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关键词： Cell癌症癌细胞受体免疫治疗药患者治疗免疫新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-11-25

责编 | 兮

T细胞介导的抗肿瘤免疫在宿主抵御恶性肿瘤的过程中发挥着核心作用。然而，癌细胞可以与肿瘤免疫微环境相互影响，通过不同的方式来逃避T细胞的杀伤作用。以抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）和程序性死亡受体1 （PD- 1）单抗类药物为代表的免疫检查点阻断 (ICB) 疗法在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展，在一部分癌症患者中产生了显著的临床效果，但仍有很多癌症患者无法从这些治疗中获益。如何逆转ICB耐药、充分发挥ICB疗法的临床潜力仍是一项极具挑战的工作。

2021年11月24日，美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心余棣华教授团队在Cancer Cell杂志上以Research Article形式在线发表了 The allergy mediator histamine confers immunotherapy resistance in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor 1 ， 揭示了过敏介质组胺 （histamine） 通过激活巨噬细胞上组胺受体1 （histamine receptor 1, HRH1） 介导癌症患者免疫治疗耐药的分子机制。

首先，研究者为了评估服用其他药物对癌症患者免疫疗法治疗反应的影响，回顾性的分析了MD Anderson癌症中心接受免疫治疗（anti-PD-1/PD-L1）癌症（包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌等）患者的用药情况。发现在统计的40种常见药物中，除阿司匹林（已被报道可在小鼠模型中增强癌症免疫治疗疗效）外，只有 HRH1特异性抗组胺药（H1-第二代抗组胺药）与患者生存率提高呈显著正相关，提示H1-抗组胺药可能增强抗肿瘤免疫。H1-抗组胺药特异性靶向HRH1，阻断组胺与HRH1的结合。因此，研究者继续分析了HRH1表达与肿瘤免疫之间的关系，发现HRH1表达与肿瘤组织中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润无显著关联，但与T 细胞功能障碍（T cell dysfunction）密切相关。高HRH1表达水平与癌症患者尤其是CTL浸润阳性（CTL+）患者的不良预后呈显著正相关。进一步的分析显示，相比于免疫治疗反应组，免疫治疗耐药组的黑色素瘤样本中HRH1表达水平更高，且HRH1高表达水平与较差的患者生存期呈显著正相关。

接下来，研究者通过生物信息学分析及体内外实验证实，HRH1主要表达在肿瘤微环境的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）上，且其配体组胺也在肿瘤组织中存在显著高表达，显示组胺/组胺受体1通路在肿瘤免疫微环境中被选择性激活。随后，研究者利用基因敲除技术及H1-抗组胺药Fexofenadine开展了一系列体内外实验，证实靶向阻断巨噬细胞HRH1可以降低TAM的免疫抑制活性，增加CD8+ T细胞抗肿瘤活性，从而抑制肿瘤生长。机制方面，研究者发现，TAM中激活的HRH1可以促进免疫检查点分子VISTA向细胞膜的定向转运，而VISTA 已知可显著抑制T细胞活性。此外，为了更全面的了解HRH1影响巨噬细胞功能的分子机制，研究者还采用RNA测序和单细胞RNA测序手段进行了更深层次的分析，发现HRH1 激活重塑了巨噬细胞的转录组学图谱，使TAM中促癌的M2样表型相关基因显著激活。

为验证靶向HRH1是否能协同增强现有ICB的疗效，研究者借助多个小鼠同源移植瘤模型（包括黑色素瘤、乳腺癌及结肠癌模型等）评价了HRH1敲除和H1-抗组胺药Fexofenadine与ICB联用的效果，发现靶向HRH1可显著增强ICB疗效，逆转ICB耐药。而且，与anti-VISTA抗体相比，Fexofenadine与现有ICB联用显示出更好的潜力。

因为过敏反应中有大量组胺的释放，研究者还探讨了过敏反应对癌症患者免疫治疗的影响。通过构建的OVA诱导过敏性气道疾病小鼠模型，研究者发现过敏反应能明显导致免疫逃逸，抑制ICB疗效，而Fexofenadine能显著逆转这种情况。同时临床回顾性分析也显示，与没有过敏反应者相比，刚经历过过敏反应后接受免疫治疗的癌症患者预后明显更差。最后，研究者还分析了接受免疫治疗的癌症患者治疗前血液中组胺水平与免疫治疗反应率之间的关系，发现与疾病进展 (PD) 患者相比，完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 患者血液中的组胺水平较低。与高水平组胺患者相比，组胺水平低的患者总体反应率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 都明显增加。

综上所述， 这项研究解析了组胺/HRH1通路介导肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药的潜在机制，为临床逆转免疫治疗耐药提供了思路和潜在的联合用药方案。 H1-抗组胺药大多为OTC (非处方药) 药物，安全且价格相对低廉，如能做为肿瘤患者免疫治疗联合给药方案的一种选择，将能更好的造福患者，但具体疗效还需后续的临床试验进一步验证。此外，过敏反应与肿瘤之间的关系一直不太清晰，众说纷纭，这一研究同时揭示了过敏反应与恶性肿瘤尤其是肿瘤免疫之间的部分潜在联系，为接受免疫治疗的肿瘤患者存在过敏反应时的临床用药选择提供了实验依据。但两大疾病机制复杂，这项研究展现了两者联系的冰山一角，后续还需进行多角度深层次的研究来继续探讨。

美国MD Anderson癌症中心的李洪忠博士（现工作单位为重庆医科大学附属第一医院）和肖翌博士为论文的共同第一作者，美国MD Anderson癌症中心的 余棣华 教授为论文的通讯作者。除MD Anderson癌症中心研究团队外，该工作还得到了首都医科大学北京友谊医院李琴教授（曾在MD Anderson癌症中心参与此项研究）、重庆医科大学附属第一医院 任国胜 教授、哈尔滨医科大学肿瘤医院庞达教授和日本顺天堂大学医学院 Hideo Yagita 教授的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.002

制版人：十一

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