Sci Immuno 背靠背丨余迪，Sholmchik揭示IL-21调控生发中心B细胞筛选与分化

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关键词：揭示细胞

资讯来源：BioArt

发布时间： 2023-02-19

疫苗接种所带来的保护效果高度依赖于抗体的生成。免疫系统内负责分泌抗体的细胞（antibody-secreting cell, ASC；亦称浆细胞，plasma cell, PC）分化自一种叫做B细胞的免疫细胞。B细胞向抗体分泌细胞的分化则发生在免疫器官的一种独特微结构——生发中心（germinal center, GC）内。在生发中心，B细胞将会经历多轮严格的筛选，最终只有一小部分的B细胞能够在这一正向选择（positive selection）的过程里被选中进而分化成抗体分泌细胞。然而，究竟是哪些细胞信号在介导生发中心内的筛选过程？这一直是领域内研究者在探索的重要问题。

2月17日，来自澳大利亚昆士兰大学的余迪团队（论文第一作者：陈之岸博士）和来自美国匹兹堡大学的Mark Shlomchik团队（论文第一作者：罗威博士）在Science Immunology同步发表了题为 Heparan sulfate regulates IL-21 bioavailability and signal strength that control germinal center B cell selection and differentiation 和 IL-21R signal reprogramming cooperates with BCR and CD40 signals to select and differentiate germinal center B cells 的“背靠背”研究成果。两项研究各自 独立揭示了白细胞介素21 （interleukin-21，IL-21），一种免疫系统内传递化学信号的重要细胞因子，在调控生发中心B细胞筛选与分化中崭新的作用和机制。

领域内此前的研究表明生发中心B细胞的正向筛选基于抗原响应的B细胞受体（BCR）信号和由滤泡辅助T （T_FH）细胞所给予的共刺激信号（主要由CD40受体介导） 【1-3】 。IL-21是TFH细胞的标志性细胞因子，并且在维持生发中心和抗体反应中不可或缺【4, 5】。然而其在生发中心B细胞的筛选过程中所扮演的角色并不为人所知。基于此，上述两项研究都发现IL-21信号，特别是在伴有CD40信号共刺激的情况下，能够显著激活正向选择信号，cMYC和mTORC1通路【2, 3】。这与BCR信号的作用类似，表明IL-21是调控生发中心筛选的“第三信号”。

余迪团队的研究进一步发现，比起维持B细胞在生发中心内的轮转，强IL-21信号刺激会优先诱导B细胞分化成抗体分泌细胞从而脱离生发中心。生发中心B细胞（B_GC）相较于其他B细胞亚群（non-B_GC）下调了细胞表面对于IL-21的结合能力和响应IL-21的信号强度。研究者认为这一机制有利于限制IL-21信号对于生发中心选择的影响，从而提高B细胞响应抗原介导筛选的阈值，利于提升抗体的亲和力。

有趣的是，研究者发现B细胞对于IL-21的结合并不仅仅基于传统的受体（receptor）识别, 也依赖于一种细胞表面的糖链，硫酸乙酰肝素（heparan sulfate, HS）。后者能通过自身表面的高密度负电荷特异性识别IL-21蛋白中的一个正电荷氨基酸簇（cationic residue cluster）。同时，与HS的结合也能将IL-21的体外生物活性提升十倍左右。因此细胞表面HS与IL-21结合是调控IL-21可获性（bioavailability）和信号强度的重要机制。而B_GC细胞下调了HS合成中的关键生物酶（特别是双功能N-脱乙酰基酶/N-磺基转移酶-1，NDST1）的表达从而削弱了其对IL-21的结合能力。并且，NDST1及其所介导的硫酸化修饰会在B_GC向ASC分化的过渡阶段上调，此动态调控对于IL-21信号加强和最终抗体分泌细胞的产生都十分必要。总体上，这一针对IL-21特殊生化性质的信号调控机制有助于在生发中心选择中建立起严格度（stringency）和效率（efficiency）之间的动态平衡。

Mark Shlomchik团队从另一角度深入探讨了生发中心中不同信号组合对于B_GC细胞命运的调控。研究发现虽然IL-21R和BCR信号都可以协同CD40信号促进B_GC细胞的阳性选择，但选择后的命运却截然不同。IL-21R + CD40 信号组合可以显著促进B_GC细胞向浆细胞和记忆B细胞分化从而形成免疫记忆；相反，BCR + CD40信号组合则告诉B细胞要“请留在GC”；有趣的是当三个信号同时作用时，B_GC细胞更趋向于分化为记忆细胞而非浆细胞。研究还发现，不同抗体类型的B_GC细胞对于同一信号组合的反应也不一样：相对于IgM型B_GC细胞，IgG型的B_GC细胞对于IL-21R+CD40信号诱导的浆细胞分化要敏感的多，而记忆细胞方向的分化却不如IgM B_GC细胞。

综上，两项研究彼此契合， 扩展了对于生发中心反应调控的认知，为提升疫苗接种或感染中的抗体反应质量，以及预防自身免疫疾病中致病性抗体的产生都提供了新的思路。

第一项研究的第一作者为昆士兰大学陈之岸博士，通讯作者为余迪教授。该研究也获得了清华大学祁海教授，武汉同济医院刘铮教授，上海市肿瘤研究所邓军博士，上海交通大学第六人民医院朱华明，许华俊，和华中师范大学崔艳芳教授等团队的支持。

第二项研究的第一作者罗威博士现任印第安纳大学医学院助理教授，通讯作者为匹兹堡大学Mark Shlomchik教授。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciimmunol.add1728
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.add1823

制版人：十一

参考文献

1. Yu, D., L.S.K. Walker, Z. Liu, et al., Targeting TFH cells in human diseases and vaccination: rationale and practice. Nature Immunology, 2022. 23(8): p. 1157-1168.

2. Luo, W., F. Weisel, and M.J. Shlomchik, B cell receptor and CD40 signaling are rewired for synergistic induction of the c-Myc transcription factor in germinal center B cells. Immunity, 2018. 48(2): p. 313-326. e5.

3. Luo, W., W. Hawse, L. Conter, et al., The AKT kinase signaling network is rewired by PTEN to control proximal BCR signaling in germinal center B cells. Nature immunology, 2019. 20(6): p. 736-746.

4. Linterman, M.A., L. Beaton, D. Yu, et al., IL-21 acts directly on B cells to regulate Bcl-6 expression and germinal center responses. J Exp Med, 2010. 207(2): p. 353-363.

5. Zotos, D., J.M. Coquet, Y. Zhang, et al., IL-21 regulates germinal center B cell differentiation and proliferation through a B cell–intrinsic mechanism. J Exp Med, 2010. 207(2): p. 365-378.

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