FDA 更新批准前检查程序手册，增加对药品研发质量承诺以及亚硝胺杂质控制的检查

整体来说，FDA 此次对批准前检查（PAI）手册的修订主要是增加了 ICH Q10《药品质量体系》和 Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑因素》，亚硝胺杂质的控制，以及评估设施的替代工具。

CPGM 是 FDA 指导检查员的工作手册，包含了对 FDA 检查员执行检查的细致考虑和要求，是企业学习的好资料。这份长达 58 页的文件列出了 FDA 对于批准前检查的实施期望，检查执行和覆盖范围，分析检测期望，监管和行政策略。修订后的合规项目手册增加了一个关于远程监管评估的新附件。

FDA 在新手册中鼓励企业建立现代化的、基于风险的药品质量体系（PQS）。FDA 指出，超越 CGMP 要求的成熟质量实践是先进 PQS 的指示，可以带来可持续的合规以及最大限度地高效、敏捷、灵活、可靠地生产高质量的药品，而无需广泛监管。合规项目手册允许 FDA 评估企业 PQS 的某些方面，并深入了解企业用于持续系统改进的既定程序。

FDA 还介绍了对 ICH Q12 的实施，具体而言，申请中确定的任何既定条件（EC）以及这些 EC 的任何拟议报告类别，都由综合质量评价（IQA）团队的药品审评与研究中心（CDER）成员进行评价。在评估具体的 EC 和报告类别时，IQA 团队将考虑 PAI 可能需要涵盖的领域，例如，关于将实施 EC 的设施的 PQS 的信息，以及申请人的科学论证，其中可以包括研发研究。对企业变更管理系统的评估，作为PQS的一部分，有助于确保 EC 变更的适当报告，包括报告与申请中的任何产品生命周期管理（PLCM）文件一致。在所有情况下，均应根据 CGMP 要求适当地识别和实施变更。

药品研发质量承诺

关于 PAI 的主要检查目标方面，除商业化生产就绪、符合申请、数据可靠性审计之外，新手册增加了第 4 个目标 —— 药品研发质量承诺，即，通过评估支持、定义、管理和持续评估其有效性以及在支持 PQS 持续改进中的用途来评价药物开发计划。FDA 指出需要评价企业开发和生产质量始终如一的药品的能力，包括确定企业是否已经实施并遵循以整体方式应用及安全的科学和材料科学、工程、知识管理以及质量风险管理原则的开发计划。

FDA 指出有四个要素支持企业在研发过程中对质量的承诺：药品研发计划；高级管理层对质量的承诺；多学科综合研发团队；研发中的质量风险管理。

FDA 表示，在批准前检查期间从药品研发质量承诺这一目标收集到的信息通常被 FDA 用于数据分析或内部趋势分析，并可能有助于识别未来 PAI 决策的风险因素，还为检查员提供了观察和记录超越 CGMP 要求并指示先进质量体系的成熟质量实践示例。

亚硝胺控制

关于亚硝胺等杂质的控制方面。FDA 在手册中指示检查员在执行批准前检查时应“核实企业是否实施了风险管理系统，确保危害（例如，交叉污染；掺杂；有害杂质，如亚硝胺，亚硝化剂、亚硝酸盐、硝酸盐和叠氮化物）在整个产品生命周期中被识别、评估、处理、传达给企业管理层和 FDA，并根据需要持续审核。在检查之前就潜在危害或危害风险咨询 IQA 团队可能是有用的。如果识别出杂质风险，视需要咨询IQA团队，并包括以下一项或多项内容：

• 核实企业是否已对有害杂质进行风险评估，并已实施策略和相应的风险管理系统（例如 , 解决变异源的措施、放行检验、杂质的减少或消除、清洁验证）以控制和降低风险。确保包括申请中识别的杂质风险。

• 核实有害杂质的不可接受水平已被记录，并降低风险。

• 核实企业对于有形成有害杂质风险的操作是否有控制策略。

• 如果在成分、成品中发现有害杂质，或在产品的整个生命周期中作为降解产物 , 请确认已为其建立了可接受的质量标准限度。

• 确定可能影响杂质类型或水平的变更是否在企业变更管理系统中在整个产品生命周期内得到适当评估。”

FDA 在手册中还强调，企业应有效地管理和应用在产品开发和商业化生命周期中获得的产品和工艺知识。有效的知识管理有助于风险识别并支持风险管理。

与昨日介绍的药品生产检查手册类似 , 批准前检查手册中也补充了关于通过互认协议依赖外国监管机构的检查结果以及远程监管评估（RRA）的相关内容，在此不再赘述。

作者：识林-椒

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