豪森“联手”石药成功“狙击”辉瑞 舒尼替尼专利被判无效！

2021年4月8日，国家知识产权局复审和无效审理部公布了辉瑞的舒尼替尼专利无效的决定，江苏豪森药业联手石药集团欧意药业成功狙击了辉瑞治疗小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的产品——舒尼替尼（专利号为02815892.X，专利名《包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物》）。

02815892.X专利涉及了一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物——舒尼替尼，是该领域的核心化合物专利。该化合物属于小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种多靶点抗肿瘤药物。

01 唯一获批原研药专利受到挑战

“舒尼替尼”（商品名：Sutent）于2006年获得美国和欧洲批准，广泛用于肾癌一线治疗，并于2008年在我国上市，截至目前，已获全球100多个国家批准。由于该药物是首个被FDA批准能同时治疗四种疾病的抗癌药物，且目前国内仅有原研药上市，已获批的适应症包括：对甲磺酸伊马替尼进展或耐受性差的成年胃肠道间质瘤（GIST）患者的治疗、成人晚期肾细胞癌（RCC）的治疗、肾切除术后成人肾癌复发风险高的辅助治疗、不可切除的局部晚期或转移性疾病成年患者的进展性，高分化胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的治疗。

“舒尼替尼”在我国的专利最早于2021年到期，国内多家企业开始积极布局该领域，包括石药欧意在内的多家企业均向国家食品药品监督管理局提交了药品上市注册申请。

专利号为02815892.X的《包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物》）的申请日为2002年08月13日，授权公告日为2008年12月03日，专利权利人为法玛西雅厄普约翰有限责任公司。

石药欧意、江苏豪森药业集团有限公司分别于2019年07月08日、2019年08月26日向国家知识产权局提出了无效宣告请求。

经形式审查合格，国家知识产权局于2019年08月02日、2019年09月17日分别受理了石药欧意、江苏豪森药业集团有限公司无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人法玛西雅厄普约翰，同时成立合议组进行审查。

法玛西雅厄普约翰针对上述无效宣告请求提交了意见陈述书。合议组于2019年09月27日将法玛西雅厄普约翰提交的上述文件转送石药欧意，并于同日向法玛西雅厄普约翰发出审查意见通知书，告知针对本专利存在另一无效宣告请求案（江苏豪森药业集团），要求法玛西雅厄普约翰在两案中确定相同的权利要求书。

合议组于2020年08月28日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2020年09月21日举行口头审理。口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组调查了无效宣告请求的事实、理由和证据。

合议组认为在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。

基于上述的决定要点，合议组作出在法玛西雅厄普约翰于2019年11月12日提交的权利要求第1-10项的基础上，宣告02815892.X号发明专利权全部无效的审查决定。这意味着02815892.X号专利和其分案专利CN200510128624.2也有可能被无效。

02 药企联手狙击，抢占首仿先机

这其实不是石药欧意第一次对辉瑞的舒尼替尼进行专利挑战。

石药欧意于2019年5月针对专利名称为“吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂”（专利号：ZL01807269.0）提出专利权无效宣告请求，无效理由为权利要求1至2、4至5和10至18不具备新颖性以及权利要求1至18不具备创造性。该专利权人为苏根有限责任公司、法玛西亚普强有限公司。该专利（专利号：ZL01807269.0）涉及新化合物“舒尼替尼”及其药用盐、药物组合物和制药用途。经审理，国家知识产权局作出第42407号无效宣告请求审查决定，维持专利权有效。

专利ZL01807269.0的申请日是2001年02月15日，在02815892.X被无效的结果公告前就已经专利到期了。至此，苹果酸舒尼替尼基本上没有专利的障碍。

在2020年国家药监局、国家知识产权局所发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》中提到，为鼓励仿制药高质量发展，对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药申请人给予鼓励措施，在12个月内不再批准其他相同品种的化学仿制药上市。对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药品，给予市场独占期，国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，市场独占期不超过被挑战药品的专利权期限。市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。但是这个只是征求意见稿。

在2021年2月国家知识产权局所发布了《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法（征求意见稿）》没有提及到首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药申请人给予鼓励的事宜。

12个月首仿独占期的政策利好没有发布，石药欧意和江苏豪森药业集团专利挑战成功，却不能享受首仿独占期的利好。当然，尚未有政策明确这样几家联合进行专利挑战，是否都同时享有首仿独占期。

实际上，在石药欧意申请挑战专利后，2019年12月，石药集团欧意药业的苹果酸舒尼替尼胶囊（12.5mg）上市。2020年5月，江苏豪森药业同剂型同规格上市。2021年3月海南科伦同剂型同规格也上市了。在专利未挑战成功之前，石药集团欧意药业和江苏豪森药业上市营销可能有专利风险。专利挑战成功后，石药集团欧意药业和江苏豪森药业上市营销是没有风险了，但要面临的是即将获批的其余厂家的仿制药，例如正大天晴和齐鲁。

这已经不是我国第一次药企联手狙击跨国药企的专利产品，在2020年8月，江苏豪森药业集团有限公司、四川科伦药物研究院有限公司、江苏万邦生化医药集团有限公司、杭州中美华东制药公司对恩格列净化合物专利（专利号：CN201310414119.9）就同一专利发起专利无效申请，为仿制药上市扫除“专利障碍”。2020年，除了杭州中美华东制药公司以外，其余四家企业的恩格列净都上市了。

03 专利无效，仿制药“解锁”集采

自从《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》提到首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药申请人给予鼓励措施，现在的专利挑战基本上无效请求人都是药企。

药企也越来越积极发起专利挑战诉讼。

苯甲酸阿格列汀片，一种二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂主要用于治疗2型糖尿病，最早由日本武田药品工业株式会社研发，于2010年在日本上市，2013年在中国获批上市，商品名为“尼欣那”。

2018年9月，针对专利权人的ZL201210332271.8、ZL201210399309.3和ZL200680042417.8发明专利，亚宝药业集团股份有限公司（下称请求人）向国家知识产权局提出无效宣告请求。经审理，国家知识产权局于2019年2月作出第38950号审查决定，维持ZL200680042417.8的专利权有效；作出第38951号审查决定，宣告ZL201210332271.8的专利权部分无效；作出第38952号审查决定，宣告ZL201210399309.3的专利权全部无效。与该案一起提出的还有针对ZL201210399309.3号、ZL201210332271.8号发明专利权的无效宣告请求案。

ZL200680042417. 8的专利权有效，申请日为2006年9月，专利到期预计要2026年。但是国家局依然2019年11月批准了亚宝药业的苯甲酸阿格列汀片上市。2020年，江苏中天、江苏德源、江苏诺泰澳赛诺、国药集团国瑞、湖南千金湘江和广东东阳光的苯甲酸阿格列汀片都陆续获批上市。但是第四批和第五批的国家集中带量采购暂时没有把苯甲酸阿格列汀片列入名单。

由于药品带量采购直接关系到原研药和仿制药之间的竞争，专利问题就成为药品带量采购中无法回避的重要问题。最令业界关注的是，在原研药专利权被宣告无效、处于专利行政诉讼审理过程中，仿制药是否可以参与带量采购？如果未来专利行政诉讼撤销宣告专利权无效的审查决定，国家知识产权局重新作出维持专利权有效的审查决定，那么原研药专利权人的利益如何得以保障？

这实际上就是关乎专利无效宣告程序是类似一个审级的准司法程序还是行政裁决类行政行为？

类似一个审级的准司法程序的话，专利无效宣告请求审查决定类似于初审审级的裁决，作出后效力待定，需要等待后续司法程序的结论。那么如果原研药专利权被宣告无效、处于专利行政诉讼审理过程中，由于无效宣告请求审查决定尚未生效，原研药专利权仍然处于合法有效状态下，仿制药不能参与带量采购。

若如果专利无效宣告请求审查决定是行政裁决类行政行为，行政行为自作出之日即具备确定力、公定力、约束力和执行力，在被终审行政判决撤销前应推定该行政行为合法有效，无效宣告请求审查决定作出后即应对外公告，并自公告之日产生法律效力，那么仿制药可以参与带量采购。

上文提到的恩格列净，第四批带量集中采购启动的日期，仍是可以专利无效的判决宣告后原专利权方仍可以起诉的期限。从国家启动集采情况来看，专利无效宣告请求审查决定更偏向是行政裁决类行政行为，那么未来就算国家知识产权局重新作出维持专利权有效的审查决定，由于国家知识产权局的审查决定系依法作出，即使在专利行政诉讼中被撤销，原研药专利权人也只能看着产品被集中采购，而无法获得赔偿。但这种情况下，甚至可能不能叫停已经在集采的产品。

在第四批集中带量采购中，替格瑞洛就是专利未到期已经开展集中带量采购的产品。替格瑞洛最重要的是保护化合物结构的专利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期) 和保护晶型的专利ZL01810582.3 (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保护晶型II，2021年5月31日到期)。

专利ZL99815926.3一波三折，曾被信立泰无效，后来AZ上诉后无效被撤销。虽然说专利ZL 99815926.3 已在2019年12月2日到期，但是保护晶型的专利ZL01810582.3 (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保护晶型II，2021年5月31日到期)。

总的来说，首仿药独占期法规征求意见稿让企业开始尝试挑战专利无效。但由于首仿药独占期没有正式稿出台，企业专利无效后，其他竞争产品陆续获批。目前来看，专利无效是行政裁决类行政行为，专利无效后仿制药可以立刻集中带量采购。