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百时美施贵宝（BMS）分别与SyntheX和Autolus Therapeutics达成研发合作协议，进一步加强其蛋白降解与细胞疗法的开发。根据合作协议，BMS将可使用SyntheX的专有ToRNeDO分子胶发现平台，以开发靶向特定靶标的小分子蛋白降解药物。而在与Autolus的合作中，BMS将可于其细胞疗法项目中使用Autolus专有的RQR8安全开关设计，进一步提升疗法的安全性。

分子胶降解剂是一类通过诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型蛋白相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。它具有口服利用度高、成药性好、可靶向更多“不可成药”靶点等优势。由于分子胶只要结合E3连接酶就可以，它本身对于它的底物蛋白是没有任何亲和力的，或者亲和力很小，这类药物的开发速度可能会更快。SyntheX的ToRNeDO平台可通过小分子高通量筛选方式，或是通过SyntheX专有含数十亿化合物的遗传编码多肽与支架蛋白文库，并通过细胞内药物功能性筛选方式来发现具分子胶功能的蛋白降解剂。

根据协议，SyntheX会自BMS获得预付款，以及根据成果可能达5.5亿美元的里程碑款项。

“我们对于能和BMS在靶向蛋白降解领域合作感到相当高兴。这是一个令人感到兴奋的科学领域，并充满着大量药物开发的机会，”SyntheX的共同创立人兼首席执行官Maria Soloveychik博士说道，“我们期待将我们ToRNeDO平台与BMS的临床开发专长结合，一同合作发现能够嘉惠病患的靶向蛋白降解药物。”

百时美施贵宝与Autolus的合作旨在进一步控制CAR-T细胞疗法的不良反应。许多病患在进行例如CAR-T等细胞疗法时，经常会面对许多不良反应，例如细胞因子释放综合征（CRS）与大脑毒性。这是由于这些输入至病患体内经基因工程化的T细胞在病患体内过度迅速生长、反应的缘故。Autolus所开发的RQR8安全开关是一段长达136个氨基酸的蛋白，可与T细胞嵌合抗原受体共同表达于T细胞表面。

此RQR8蛋白包含可与利妥昔单抗（rituximab）结合的抗原表位，因此当病患产生不良反应时，可通过注射利妥昔单抗引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）与补体依赖的细胞毒性（CDC）来去除这些输入的工程化T细胞。此外，RQR8蛋白亦包含一段CD34抗原表位序列，可用以进行临床T细胞分选。利妥昔单抗已获批用以治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎等疾病。

根据协议，Autolus将会获得预付款以及其他可能的开发里程碑款项。BMS则可将RQR8安全开关纳入其特定癌症细胞疗法当中。

“安全开关对于未来先进细胞疗法领域至关重要。这个设计显著地改善病患的治疗结果并可能减少了由于治疗所引起的严重不良反应，”Autolus的首席科学官Martin Pule博士说道，“下一代CAR-T疗法的开发是Autolus的重点，我们也将RQR8与我们许多候选产品结合。我们期待与BMS的合作，将我们专有的安全开关与他们的项目结合。”

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参考资料：

[1] SyntheX and Bristol Myers Squibb Enter Into a Research Collaboration to Discover and Develop Targeted Protein Degradation (TPD) Therapeutics. Retrieved October 4, 2022 from https://www.prnewswire.com/news-releases/synthex-and-bristol-myers-squibb-enter-into-a-research-collaboration-to-discover-and-develop-targeted-protein-degradation-tpd-therapeutics-301640117.html

[2] Autolus Therapeutics Announces Collaboration with Bristol Myers Squibb for Use of Autolus’ Proprietary Safety Switch System. Retrieved October 4, 2022 from https://autolus.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/autolus-therapeutics-announces-collaboration-bristol-myers

[3] BMS Invests in Protein Degradation, Cell Therapy Platforms. Retrieved October 4, 2022 from https://www.biospace.com/article/bms-inks-two-new-partnerships/

[4] Targeting the Undruggable. Retrieved October 4, 2022 from https://www.synthexlabs.com/

[5] Philip, BM; (2015) RQR8: A universal safety switch for cellular therapies. Doctoral thesis , UCL (University College London).

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