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BioMarinPharmaceutical近日宣布，重新向美国FDA递交其在研基因疗法valoctocogene roxaparvovec的生物制品许可申请（BLA），用于治疗严重血友病A成人患者。此次递交结合了公司对之前FDA在2020年8月18日所发的完全回应信函（CRL）的回应，并包含GENEr8-1临床3期试验的2年结果，以及临床1/2期试验的5年追踪支持数据。BioMarin预计在10月底会知道FDA是否接受其BLA的结果。

血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病。凝血因子的缺乏使患者凝血酶生成不足，导致凝血障碍。血友病A以反复出血及其相关并发症为主要临床表现，其中约80%为关节出血，其并发症主要是慢性出血性关节病变，且可导致严重的关节畸形。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。

Valoctocogeneroxaparvovec是一种使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。美国FDA于2017与2021年分别授予此基因疗法突破性疗法认定（BTD）与再生医学先进疗法认定（RMAT）。此疗法亦同时获得美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格（ODD）。今年8月24日，欧盟委员会（EC）批准此基因疗法（商品名：Roctavian）用于治疗血友病A的有条件上市。

欧盟委员会的决定是基于valoctocogene roxaparvovec广泛的临床开发项目的整体数据，包括全球性3期临床试验GENEr8-1的结果。这一结果近日在《新英格兰医学杂志》上发表。数据显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogeneroxaparvovec后，患者的凝血因子VIII使用率和需要接受治疗的年出血率分别降低了99%和84%（p<0.001）。总体来看，90%（121/134）的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血因子VIII预防性治疗相比出血事件减少。

这次递交亦包含来自临床1/2期剂量爬坡试验中，使用6e13 vg/kg剂量队列的五年追踪支持数据。此外，BioMarin亦在此次申请中描述了一项对临床试验参与者所计划的15年长期延伸试验，以及两项批准后的注册研究。

“我们对于能够在valoctocogene roxaparvovec开发项目上达成目前的成绩感到开心，我们期待与FDA合作，将这项潜力的改革性疗法带给美国的严重血友病A患者，”BioMarin的全球研发总裁Hank Fuchs博士说道，“在这次BLA再递交中所包含的大量数据，展现此疗法令人鼓舞的疗效成果。我们致力与大众分享这些数据，以及那些通过我们持续临床试验所获得的长期数据。这将进一步使我们对使用AAV基因疗法治疗严重血友病A有更多的了解。”

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参考资料：

[1] BioMarinResubmits Biologics License Application (BLA) for Valoctocogene RoxaparvovecAAV Gene Therapy for Severe Hemophilia A to the FDA. Retrieved September 30,2022 from https://investors.biomarin.com/2022-09-29-BioMarin-Resubmits-Biologics-License-Application-BLA-for-Valoctocogene-Roxaparvovec-AAV-Gene-Therapy-for-Severe-Hemophilia-A-to-the-FDA