ASH 2021 | 亚盛医药口头报告奥雷巴替尼治疗耐药CML长期临床数据，疗效及安全性显著

12月14日，亚盛医药在第63届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上公布原创1类新药耐立克^®（奥雷巴替尼片）三项临床进展的最新数据。北京大学人民医院血液科黄晓军教授和江倩教授是相关研究的主要研究者，其中一项研究由江倩教授在会议期间作口头报告。耐立克^®相关临床研究已连续四年入选ASH年会口头报告，充分显示了国际血液学界对其疗效和安全性的认可。

 

今年，亚盛医药共有三个原创新药（耐立克^®、Bcl-2选择性抑制剂APG-2575、Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂APG-1252）的六项研究进展在本届ASH年会上获得展示。

耐立克^®为亚盛医药原创1类新药，刚于今年11月获得中国上市批准，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是国内首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物。

 

另外值得关注的是，公司细胞凋亡管线重要品种Bcl-2抑制剂APG-2575的两项研究进展也获精彩亮相。其中治疗血液肿瘤的多中心、开放标签I期单药研究的数据显示，APG-2575具有良好的耐受性，无任何肿瘤溶解综合征（TLS）发生。截止数据分析截点（2021年7月27日），在25例至少完成了一次肿瘤评估的患者中（共入组31例），有9例获得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。接受200mg及以上剂量治疗的6例慢性淋巴细胞白血病（CLL）受试者均获益，为1例CR和5例PR。

江倩教授表示：“此次我们口头报告了耐立克^®的长期随访数据（中位随访时间39个月），进一步验证对TKI耐药的CML患者有良好的耐受性和较强、较持续的临床疗效，呈现了较大的best-in-class潜力。同时，针对携T315I耐药CML患者的CC201、CC202研究的最新进展也以壁报形式展示，临床数据结果积极，这两项研究也是耐立克^®在中国获批上市的临床依据。耐立克^®的上市打破了国内携T315I耐药CML患者此前无药可医的困境，我们期待该药物能造福更多患者。”

 

APG-2575治疗血液肿瘤I期临床研究的主要研究者、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副所院长王建祥教授表示：“APG-2575此次公布的中国临床数据令人振奋，特别是接受200mg及以上剂量治疗的CLL患者均获益，和国外获批上市的同类药物相比：疗效至少相当，而在TLS和血液学毒性等安全性方面显示出较为明显的优势，同时给药方案更为简便。我们期待后续更多的临床数据验证，为患者提供新的治疗选择。”

 

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“今年的ASH年会召开前夕，耐立克^®在中国正式获批上市，对于我们是极大鼓舞。该药物的研究进展连续四年入选ASH口头报告，充分显示了国际血液学界对奥雷巴替尼治疗潜力的认可。特别值得关注的是，我们在本次ASH年会口头报告了耐立克^®从2016年至2021年的长期随访数据，疗效及安全性均较为显著，令人振奋。作为中国首个、全球第二个三代BCR-ABL抑制剂，耐立克^®为耐药CML患者提供了一种疗效确切、安全性更好的治疗方案。我们迫切地期待耐立克®以中国为起点，造福全球耐药CML患者。”同时她还指出：“公司细胞凋亡重要品种APG-2575和APG-1252在ASH年会上获得了首次亮相，是亚盛在继耐立克^®之后在血液肿瘤领域实力的进一步展示。作为首个在中国进入临床阶段、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，APG-2575的数据进一步证明了其安全性与疗效，具有best-in-class的潜力。我们将加速推进该品种在血液肿瘤方面的临床开发，期待能早日惠及中国乃至全球患者。”

 

耐立克^®在2021 ASH年会展示的研究数据如下：

 

Updated Safety and Efficacy Results of Phase 1 Study of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML)

新型第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼（HQP1351）对TKI耐药的慢性髓细胞白血病（CML）受试者I期研究的安全性和有效性的最新结果

 

展示形式：口头报告

摘要编号：311

分会场：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Mechanisms of resistance and expanded therapies（慢性髓性白血病：临床及流行病学进展：抗药机制及新兴疗法）

核心要点：

• 这项在中国进行的开放性、多中心的I期临床试验评估了奥雷巴替尼对处于慢性期（CML-CP）或加速期（CML-AP）的成人CML受试者的安全性和有效性。符合条件的受试者包括对第一代或第二代TKIs耐药或不耐受的CML-CP或CML-AP患者。奥雷巴替尼的使用方式为口服、隔天给药、28天为一个周期，总共探索的剂量范围从1mg至60 mg共11个剂量组。本研究报告了有长期随访记录的受试者数据。

• 2016年10月26日至2021年9月27日（数据截止日期）期间，101例CML-CP（n=86）和CML-AP（n=15）受试者被纳入研究并接受奥雷巴替尼的治疗。71例（70.3%）受试者为男性，中位（范围）年龄为40（20-64）岁。从诊断为CML到第一次服用奥雷巴替尼的中位（范围）时间为6.0（0.3-15.2）年。84例（83.2%）受试者之前接受过≥2种TKI-治疗，63例（62.4%）受试者存在T315I突变。11例（10.9%）受试者在基线时被检测出有复合突变，其中7例（63.6%）具有BCR-ABL1T315I的基因突变。共20例（19.8%）受试者有2个（n=13）或≥3个（n=7）突变。中位随访时间为39（1.2-58.6）个月。至数据截止日，在101例受试者中有77例（77%）继续接受治疗，24例终止治疗，其中包括疾病进展9例（9%），不良事件6例（6%），研究者评估治疗失败4例（4%），撤出知情4例（4%），死亡1例（1%）。

• 在CML-CP受试者中，基线未获得缓解的可评估受试者中，完全血液学缓解率（CHR）为100%，完全细胞遗传学缓解率（CCyR）为70%，主要分子学缓解率（MMR）为55%。

  --携带仅T315I突变的可评估的CP受试者中CHR率为100%， MCyR率为   90%，CCyR率为84%，MMR率为78%， MMR4.0率为68%，MR4.5率为58%；

  --携带T315I + 其他突变的可评估的CP 受试者中，CHR率为100%，MCyR率为64%，CCyR率为55%，MMR率为58%， MMR4.0率为25%，MR4.5率为25%；

  --携带其他突变的可评估的CP 受试者中，CHR率为100%，MCyR率为89%，CCyR率为67%，MMR率为64%， MMR4.0率为46%，MR4.5率为27%；

  --无突变的可评估的CP受试者中，CHR率为100%，MCyR率为64%，CCyR率为55%，MMR率为9%， MMR4.0率为5%；

• 在CML-AP受试者中，基线未获得缓解的可评估受试者中， CHR为92%， CCyR为43%，主要分子学缓解率（MMR）为43%。

  --携带仅T315I突变的可评估的AP受试者中CHR率为67%， MCyR率为60%的，CCyR率 为60%，MMR率为60%，MMR4.0率为60%，MR4.5率为40%；

  --携带T315I + 其他突变的可评估的AP 受试者中，CHR率为100%，MCyR率为60%，CCyR率为60%，MMR率为60%， MMR4.0率为60%，MR4.5率为60%；

  --携带其他突变的可评估的AP 受试者中，CHR率为100%, 细胞遗传学及分子学目前尚无疗效获得；

  --无突变的可评估的AP受试者中，CHR率为100%，细胞遗传学及分子学目前尚无疗效获得；

• 至数据截止日期，CML-CP和CML-AP受试者的无进展生存（PFS）率分别为92.7%（ 84.5% - 96.7%）和56.3%（27.2% - 77.6%），总生存期（OS）分别是94.1%（86.4% - 97.5%）和71.4%（40.6% - 88.2%）。

• 奥雷巴替尼具有良好的耐受性以及持久有效的抗CML肿瘤作用，包括T315I突变以及复合突变。带来的缓解是持久的，且不受基线BCR-ABL1突变状态的影响。

• 大部分与治疗相关的不良事件为1级或2级。

  --最常见的非血液学不良事件（大部分为1或2级）是皮肤色素沉着（86.1%）；3级或以上的非血液学不良事件包括高甘油三酯血症（10.9%）、发热（6.9%）和蛋白尿（5.0%）；

  --最常见的与治疗相关的血液学不良事件包括血小板计数减少（77.2%），其中51.5%为≥3级不良事件；白细胞计数减少（23%），其中21%为≥3级不良事件；贫血（46%），其中17%为≥3级不良事件；

以上不良事件经过暂停给药、降低治疗剂量或给予支持治疗后均可恢复正常。

Ø 结论：奥雷巴替尼对TKI耐药的CML-CP或CML-AP受试者均有良好的耐受性和较强、较持续的抗肿瘤作用。

 

Updated Results of Pivotal Phase 2 Trials of Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant BCR-ABL1T315I-Mutated Chronic- and Accelerated-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP)

奥雷巴替尼（HQP1351）治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的BCR-ABL1T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期和加速期（CML-CP和CML-AP）受试者的关键性II期试验的最新结果

 

展示形式：壁报展示

摘要编号：3598

分会场：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性髓细胞白血病：临床及流行病学进展：壁报展示III）

核心要点：

• HQP1351-CC201和HQP1351-CC202是在中国进行的开放性、单臂、多中心的关键性注册II期临床研究，分别评估了奥雷巴替尼对TKI耐药（BCR-ABL1T315I突变）的CML-CP和CML-AP成人受试者的安全性和有效性。奥雷巴替尼的使用方式为40 mg口服、隔天给药、28天为一个周期。

• 截至2021年9月30日，HQP1351-CC201共入组41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12个周期。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，CHR达到100%。MCyR为81%，CCyR率为68%，MMR率为56%。至数据截止日期，CML-CP受试者PFS率为91.9%（76.9% -97.3%）, OS为95%（81.5% - 98.7%）。

• 截至2021年9月30日，HQP1351-CC202共入组23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12个周期，基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，血液学深度缓解率（MaHR）达到74%，CHR率为70%， MCyR率为52%，CCyR率为52%，MMR率为48%。至数据截止日期，CML-AP受试者PFS率为61.8% (37.6%-78.9%), OS率为69.1% (45.8%-83.9%)。

• 在HQP1351-CC201中最常见的3级/4级治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（48.8%)，没有治疗相关性死亡发生。

• 在HQP1351-CC202中最常见的3级/4级TRAE是血小板减少（56.5%）。

• 结论：奥雷巴替尼单药治疗在TKI耐药的CML-CP和CML-AP以及BCR-ABL1T315I突变的CML受试者中均有良好的疗效和耐受性。

 

Trial in Progress: Phase 1b Bridging Study of the Pharmacokinetic (PK), Safety, and Efficacy of Orally Administered Olverembatinib (HQP1351) in Patients with Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL)

研究进展:口服奥雷巴替尼（HQP1351）治疗难治性慢性髓系白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的药代动力学（PK）、安全性和有效性的1b期桥接研究

展示形式：壁报展示

摘要编号：2551

分会场：632. Chronic Myeloid Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster II（慢性髓性白血病：临床及流行病学进展：壁报展示II）

核心要点：

• 这项在美国开展的开放性的桥接试验旨在评估奥雷巴替尼对伴有或不伴有T315I突变的慢性期、加速期或急变期CML (CML-CP、CML-AP或CML-BP)和Ph+ ALL的成人受试者的药代动力学（PK）、安全性和有效性。奥雷巴替尼的使用方式为口服、隔天给药。

• 目前，这项研究正在招募受试者，筛选合格的受试者将被随机分配到3个剂量组：30、40或50mg。研究终点包括PK，抗肿瘤活性和安全性。

 

APG-2575在2021 ASH年会展示的两项研究数据如下：

 

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制剂lisaftoclax（APG-2575）治疗血液系统肿瘤（HMs）的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）的I期临床研究

 

展示形式：壁报展示

摘要编号：3730

分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III

（慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学进展：壁报展示III）

核心要点

• 这是一项在中国进行的多中心、开放性I期单药研究，旨在评估lisaftoclax治疗复发/难治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括剂量限制毒性[DLT]和最大耐受剂量[MTD]）、PK、PD以及初步疗效。

• 截止2021年7月27日，本研究入组的31例受试者分别接受了lisaftoclax治疗，剂量水平从最低20mg至最高800mg，接受治疗的中位周期数为4个周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套细胞淋巴瘤（MCL）、3例边缘区淋巴瘤（MZL）、8例滤泡淋巴瘤、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、1例血管免疫母细胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈样霉菌病（MF）。无DLT发生，无实验室和临床TLS发生，未达MTD。II期推荐剂量（RP2D）为600mg。

• lisaftoclax的耐受性良好。28例受试者中观察到的治疗相关不良事件（TRAE）大多数为1-2级。常见TRAE（＞10%）包括血小板计数降低（34.4%）、贫血（28.1%）、中性粒细胞计数降低和白细胞数降低（均为21.9%）、高尿酸血症和腹泻（均为15.6%）、高磷血症和高甘油三酯血症（均为12.5%）。7例受试者发生了3-4级TRAE，包括血小板计数降低（18.8%）、中性粒细胞计数降低（12.5%）、白细胞数降低（9.4%）、贫血（6.3%）。1例受试者发生2项药物相关（严重不良事件）SAE，分别为贫血和血小板计数减少（均为3.1%）。

• 共有25例受试者至少完成了一次肿瘤评估，其中9例获得了CR或PR，中位起效时间为2个治疗周期。CLL/SLL获得最高缓解率（66.7%），接受200mg及其以上剂量lisaftoclax治疗的所有6例CLL受试者均获益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）获得PR。1例MF受试者在经过1个周期lisaftoclax治疗后，皮肤肿瘤包块表现出不同程度的缩小。100mg及其以上剂量组可观察到不同程度的淋巴细胞绝对值（ALC）下降。

• 初步PK结果显示lisaftoclax暴露量随着20mg至800mg剂量水平的增加而不断增高，平均半衰期为4-6小时。lisaftoclax作为BH3类似物能够快速触发CLL/SLL受试者血标本中BCL-2复合物变化，从而快速降低患者外周血ALC水平。

• 结论：lisaftoclax耐受性良好，每日口服剂量最高可达800mg。即使是TLS中高危受试者接受每日剂量递增给药方案进行快速爬坡至治疗剂量，无任何TLS发生。与venetoclax相比，亦未观察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax为R/R HMs患者提供了一项安全且有效地新的治疗选择。

 

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)单药或联合治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期临床研究

 

展示形式：壁报展示

摘要编号：1554

分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：壁报展示I）

核心要点：

• 这是一项全球多中心、开放性Ib期研究。该研究分为两个阶段，第一阶段为lisaftoclax单药治疗，第二阶段为lisaftoclax联合治疗阶段，研究主要目的是评估安全性和耐受性。

• 第一阶段采用标准的3+3爬坡设计，lisaftoclax每日口服给药，连续28天。探索剂量包括400mg、600mg、800mg。为了降低TLS的风险，lisaftoclax采用更为便利的每日剂量梯度递增给药方案。

• 第二阶段为lisaftoclax联合利妥昔单抗或阿卡替尼的3+3爬坡设计的剂量递增阶段，之后在RP2D上进行扩展。

• 截止2021年7月19日，71例患者完成入组（研究计划的入组总例数为144例）。

 

APG-1252在2021 ASH年会展示的研究数据如下：

 

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）的抗自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

 

展示形式：壁报展示

摘要编号：2062

分会场：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴细胞和先天性或获得性免疫缺陷：壁报展示II）

核心要点：

• 这是一项旨在评估APG-1252在NK/TCL临床前模型中的潜在抗肿瘤作用的研究。基于细胞的抗增殖研究显示，APG-1252及其更有效的代谢物APG-1252-M1对过表达BCL-xL的NK/TCL细胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV阳性NK/TCL）细胞系中IC50分别为2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相应IC50分别为0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。

• 机理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破坏了SNK-6细胞中BCL-XL与BAX或BAK的复合物，从而释放这些促凋亡蛋白，并通过切割PARP-1和caspase-3进一步激活下游凋亡途径。在SNK-6异种移植模型中，以每周两次65mg/kg或每周一次100mg/kg给药，APG-1252表现出显着的抗肿瘤作用，肿瘤生长速率（T/C%）为13.7%至30.7%。

• 此外，APG-1252与HDAC抑制剂西达本胺或DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和门冬酰胺酶）的化疗组合联用显示出协同效应。小鼠药代动力学评估显示APG-1252在血浆和肿瘤组织中具有较长半衰期，分别为127小时和25.2小时。重要的是，APG-1252给药后，肿瘤组织中APG-1252向APG-1252-M1的转化率比血浆中的转化率高16倍（22%对1.3%），提示APG-1252可降低血浆中APG-1252-M1引起的血小板毒性。

• 结论：无论是作为单一药物还是与HDAC抑制剂或化疗联合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗肿瘤作用。这些发现为进一步评估APG-1252作为NK/TCL的潜在治疗方案提供了证据。