Nat Med︱马骏/孙颖/邝栋明团队揭示吉西他滨联合顺铂化疗激活肿瘤免疫新机制

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关键词：新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2023-06-09

鼻咽癌 （nasopharyngeal carcinoma, NPC ）是一种发生于鼻咽部上皮细胞的恶性肿瘤，高发于中国。2019年，中山大学肿瘤防治中心马骏、孙颖教授牵头多中心单位开展了一项吉西他滨联合顺铂诱导化疗 （简称 GP化疗 ）治疗局部晚期鼻咽癌的大型前瞻性III期临床试验，采用GP化疗可将局部晚期鼻咽癌患者的长期生存率从76.5%提高至85.3% 【1】 。目前，GP化疗被美国、欧洲、中国指南等以最高等级推荐为全球标准治疗方案。已有证据表明，化疗药物不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还具有免疫调节作用 【2】 。那么，GP化疗这一临床“高效低毒”的治疗方案是否以及如何调控鼻咽癌患者的抗肿瘤免疫，目前尚不清楚。

2023年6月6日，中山大学肿瘤防治中心马骏/孙颖教授、中山大学生命科学学院邝栋明教授合作在Nature Medicine上发表了题为“The tumor immune microenvironment of nasopharyngeal carcinoma after gemcitabine plus cisplatin treatment”的研究论文。该研究发现， GP化疗介导的肿瘤细胞DNA片段释放可通过Toll-like receptor 9（TLR9）信号诱导出CD27+IgD+IgM+先天样B细胞亚群 （innate-like B cell, ILB ），该亚群定位于化疗诱导的类三级淋巴样结构中，通过ICOSL-ICOS信号轴促进I型辅助性T细胞（T H 1）和滤泡辅助性T细胞（T FH ）的扩增，进而促进细胞毒性CD8 + T细胞（Cytotoxic T Lymphocyte, CTL）的杀伤功能；与此同时，其还可激活肿瘤细胞的STING-type-I-interferon通路，进而上调肿瘤细胞主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC） class I的表达。二者形成环路，最终，激活的免疫系统有效识别和杀伤鼻咽癌细胞。研究揭示了GP化疗免疫调节作用的新机制。

研究团队利用单细胞转录组测序和免疫组库测序，分析了15例鼻咽癌患者GP化疗前后的配对肿瘤组织，共计30例样本，发现GP化疗后肿瘤中CD8 + T细胞的杀伤功能显著增强。有意思的是，经典的抗原递呈细胞-树突状细胞（Dendritic cells, DCs）的比例并未显著增加，且处于功能抑制状态；巨噬细胞的比例同样不增反降。同时，研究人员观察到，化疗后肿瘤中B淋巴细胞的浸润水平显著增加。B淋巴细胞和T淋巴细胞共同组成了机体的适应性免疫系统。一方面，激活后分化成熟的B细胞可通过分泌特异性抗体响应感染和肿瘤等疾病，另一方面，B细胞也可作为抗原递呈细胞启动T细胞的特异性免疫反应。那么，B细胞是否是调控化疗后的抗肿瘤免疫网络的关键细胞群呢？

进一步研究发现， 化疗后CD27+IgD+IgM+ B细胞亚群（ ILB ）的比例显著富集 ；并且，组织中ILB细胞的比例与患者的化疗响应性和远期肿瘤控制率密切正相关。接下来，研究者从鼻咽癌患者肿瘤样本中分离出ILB细胞，通过与自体肿瘤来源的T淋巴细胞进行体外共培养等实验，进一步证实GP化疗通过TLR9信号诱导ILB，ILB通过ICOSL-ICOS信号轴激活PI3K/AKT/mTOR通路促进T H 1和T FH 的扩增，从而增强CTL细胞的杀伤功能。此外，空间上，ILB化疗后聚集形成niche，与T细胞密切接触，并且ILB niche周围的Ki67 + T, T H 1, T FH 和CTL的浸润水平显著高于其他区域。有意思的是，ILB与这些效应T细胞聚集形成的结构同时表达MECA-79, CD21,CD20,CD3等经典的三级淋巴结构的标记，但缺乏生发中心。

综上，该研究鉴定了肿瘤微环境新细胞亚群ILB的存在，并进一步提出和论证了化疗后以B细胞为核心的抗肿瘤免疫网络新理论，或将为化疗的免疫调节作用带来更深入的见解。此外，该研究鉴定了ILB可作为筛选GP化疗获益人群的分子标志物，将为指导鼻咽癌精准治疗和建立鼻咽癌治疗新策略提供重要依据。