Nat Commun 丨 毛一雷/杨华瑜团队在非肥胖志愿者中开展时间限制性进食临床试验——禁食晚餐有助于改善代谢水平

自从间歇性进食（Intermitting Fasting）被证明可有效控制热量摄入，降低体重，减少体脂，改善胰岛素抵抗水平以来。多个研究已经证明：时间限制性进食（Time Restricted Feeding），即在不改变每日热量摄入水平的前提下，仅将进食时间控制在一天的固定时间内（通常不超过8小时），其余时间严格断食，也可有效改善机体代谢水平。不同禁食时间对人体健康的影响尚未进行充分比较。

2022年2月22日，北京协和医院肝脏外科毛一雷教授课题组，在Nature Communications杂志发表了题为 Randomized controlled trial for time-restricted eating in healthy volunteers without obesity的文章，首次系统地在健康人群中设计了临床试验，直接比较了禁食晚餐（晨间TRF，Early Time Restricted Feeding, eTRF，进食时间控制在每日6am-3pm之间）和禁食早餐（午间TRF，Mid-day Time Restricted Feeding, mTRF，进食时间控制在每日11am-8pm之间）对健康成年人机体状况的影响。研究者们发现，仅禁食晚餐（而非禁食早餐）可改善空腹血糖、降低体重和体脂、改善机体炎症水平并增加肠道微生物多样性。并且相比于禁食早餐， 禁食晚餐在提高胰岛素敏感性方面更加有效。

研究者们首先通过问卷形式广泛招募了429位志愿者，并筛选出90位健康、自愿参与研究的志愿者，将其分配至禁食晚餐组（30人）、禁食早餐组（30人）及对照组（30人）中。所有受试者在开始试验前均签署知情同意书并统一参与培训。在为期5周的限制进食后，各组分别有28人（禁食晚餐组），26人（禁食早餐组）和28人（对照组）坚持完成了试验。试验期间研究人员收集了各受试者每餐摄入的所有食物的照片，并统计了各组受试者每日的热量摄入，发现所有TRF组每日摄入的总热量均显著少于对照组，而两个TRF组之间的热量摄入没有差异。作者进一步评估了受试者在TRF前后睡眠（PSQI）及食欲（CNAQ）的变化，在3组间均未看到显著差异，但是经过深入的分析后发现，相比于对照组，无论是禁食晚餐组还是禁食早餐组，被试者的进食频率均有显著降低。

对机体代谢的影响方面，研究者们发现，在减轻体重、减少体脂、降低胰岛素抵抗和空腹血糖水平上，禁食晚餐组均显著优于对照组，禁食早餐组未表现出优势。尤其在改善胰岛素抵抗方面（HOMA-IR），禁食晚餐组甚至显著优于禁食早餐组。研究者还关注了TRF后血压及血脂水平的改变，但在3组的比较中均未看到明显变化。

此外，在对机体炎症反应及免疫系统状态的影响方面，研究人员证明了禁食晚餐组相比于对照组可显著降低血清TNF-α及IL-8水平，且显著上调外周血中调节型T细胞（Regulatory T cells, Tregs）的比例，抑制了机体总体的炎症水平。而在禁食早餐组中则未见到同样的效果。作者同时探究了TRF对肝脏功能的影响，发现禁食晚餐可显著降低血清AST水平，而未在ALT、GGT和ALP水平上看到相似变化。

不同的饮食模式会带来肠道菌群的相应改变，作者因此进一步探究了不同的TRF类型对肠道菌群的影响。发现禁食晚餐相比于对照组可显著提高受试志愿者肠道菌群的α多样性，禁食早餐则未表现出与对照组的显著差异。

基于上述结果，禁食晚餐组和禁食早餐组之间的热量摄入没有差异，仅仅是改变了进食的时间就产生了对机体不同的影响，因此作者推测TRF能否发挥作用与生物节律调整有关。作者在TRF前后分别采集了19位受试者一天内四个不同时刻 (7am, 12am, 5pm, 和11pm) 的外周血，并分析脂肪因子及外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中节律基因（BMAL1, SIRT1, PER1, PER2, PER3, CRY1和CRY2）的表达变化，进行了探索性研究。结果显示，禁食晚餐组可显著上调血清ghrelin在11pm和resistin在12am的表达水平并同时显著降低resistin在5pm的表达水平。随后作者利用余弦分析评估PBMC节律基因表达的峰值、节律调整和相位时发现禁食晚餐 组所有受试者的 SIRT1基因表达节律的振幅显著上调。而禁食早餐组被试者则表现为在PER2基因表达节律振幅显著上调的同时，PER1基因表达节律振幅的显著下调。对各基因表达节律的中值分析中，禁食晚餐 组所有被试者均表现出 BMAL1、PER2 和 SIRT1基因表达节律的中值显著上调。禁食早餐组则表现为PER2基因表达节律的中值显著上调，但PER1基因表达节律的中值显著下调，与振幅分析的结果非常一致。在各组中均未发现基因表达节律的相位变化。

尽管该研究没能完全揭示TRF对机体影响的机制，但是此项工作的意义在于通过在健康人群中开展设计严谨的对照研究，明确了一种简便、安全、有效、易于实施的TRF方式，也为普通人群提供了一种全新的饮食习惯的建议，不仅仅是从减重这一角度，而是对总体改善集体的代谢情况均有一定的助益。未来将开展更加深入或面对不同特点人群的研究，会对阐明这一现象背后的机制以及将该饮食习惯推广至更广泛的人群中有莫大的帮助。

北京协和医院临床博士后解智博，北京协和医学院八年制博士研究生孙宇宁和叶雨芊为本文的共同第一作者，北京协和医院的毛一雷教授和杨华瑜副研究员为该论文的通讯作者。