多发性骨髓瘤新疗法、新技术最新进展 | ASH2022

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关键词：新技术疗法骨髓最新瘤

资讯来源：医药魔方

发布时间： 2022-12-10

美国血液学会（ASH）是全球血液学领域最大最全面血液病学国际盛会之一，多家企业也将在此次大会上公布产品临床数据。多发性骨髓瘤（MM）作为血液肿瘤一大癌种，每年ASH大会上，多家企业将公布其产品在这一疾病领域的进展。上一篇文章主要盘点了CD3/BCMA双抗在多发性骨髓瘤治疗中的临床数据。

除了CD3/BCMA双抗之外，今年ASH大会上还有许多其他新靶点、新作用机制、新技术药物在MM领域取得了新的进展。

GPRC5D/CD3双抗：强生 vs 罗氏

GPRC5D是一种G蛋白偶联孤儿受体，在恶性浆细胞上过表达，正常组织的表达仅限于皮肤（毛囊和小汗腺）和睾丸（输精小管），且其表达水平与靶点BCMA相对独立。因此，GPRC5D作为下一个潜在治疗r/r MM的靶点备受关注。

GPRC5DmRNA在MM细胞中高表达

GPRC5D目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式出现。较为领先的是由强生开发的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（JNJ-64407564）和罗氏的RG6234，两款产品作用机制均是通过激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞对GPRC5D阳性MM细胞进行杀伤。

本次ASH大会上，强生将公布I/II期MonumenTAL-1研究更新数据。截至2022年5月16日，288名之前未接受T细胞重定向疗法的患者在I/II期研究中接受了II期推荐剂量Talquetama治疗。143名接受0.4 mg/kg QW（每周一次）治疗患者的ORR为73%（≥VGPR: 58%；≥CR: 29%）。缓解程度随着时间的推移而加深。

中位缓解持续时间（mDoR）为9.3个月（95% CI, 6.6-20.2）。中位无进展生存期（mPFS）为7.5个月（95% CI 5.7-9.2）。三重难治（72%[76/106]）和五重难治性（71%[30/42]）患者的ORR与总体人群相当。ASH会议上强生还将介绍0.8 mg/kg Q2W剂量组的疗效。

安全性方面，0.4mg/kg QW/0.8mg/kg Q2W最常见的AE为CRS （79%/72%；3级：2%/1%；4级：0%/0%），味觉障碍（48%/46%；3/4级：NA）和贫血（45%/39%；3级：31%/25%；4级：0%/0%]），皮肤相关的不良事件56%/68%（3级：0%/1%；4级：NA），指甲相关疾病52%/43%（3级：0%/0%；4级：NA），中性粒细胞减少34%/28%（3级：20%/17%；4级：10%/6%），血小板减少27%/27%（3级：10%/8%；4级：10%/8%），一般仅限于前几个周期。

罗氏公布了GPRC5D/CD3双抗RG6234的I期剂量递增研究静脉（IV）注射更新数据和首个皮下（SC）注射临床结果。

截至数据截止（2022年6月8日），已有51名患者接受IV治疗，54例接受SC治疗，IV组疗效评价患者中位随访时间为7.1个月（n=49例），SC组为3.9个月（n=48例）。ORR分别为71.4%和60.4%。

在接受过抗BCMA治疗的10/18名患者（55.6%）和有高危细胞遗传学的18/28名患者（64.2%）中观察到缓解。DoR数据在数据截止时不成熟。IV组24/35名患者持续缓解（68.6%），SC组26/29名患者持续缓解（89.7%），最大DoR分别为12.9个月和8.8个月。

CRS是最常见的不良事件（AE; IV: 82.4% ; SC: 77.8%），（Gr）≥3CRS（IV:2.0%;SC:1.9%）。与脱靶效应相关的AE包括对皮肤影响（IV: 72.5%；3级:11.8%；SC: 81.5%；3级:14.8%）、对头发和指甲的影响（IV: 17.6%；SC: 22.2%），对胃肠道粘膜上皮或舌头影响（IV: 70.6%；SC: 74.1%；3级:5.6%）。Gr≥3的血液学不良事件包括，贫血（IV：13.7%；SC：5.2%），血小板减少（IV：13.8%；SC：18.5%）；中性粒细胞减少（IV：11.8%；SC：16.7%），感染（IV: 56.9%；Gr≥3：19.6%；SC：37.0%；Gr≥3：24.1%）。IV组2名患者（3.9%）和SC组2名患者（3.7%）发生了RG6234相关不良事件，导致治疗终止。SC组报告1例（1.9%）RG6234相关Gr 5（致死性）急性呼吸衰竭AE。

CD38/IFNα抗体融合蛋白

Modakafuspalfa是武田公司的一款first-in-class的免疫靶向减毒细胞因子，旨在将减毒干扰素α-2b（IFNα2b）片段递送至表达CD38肿瘤细胞。本次ASH年会上，武田将公布I/II期研究（NCT03215030）的最终安全性和有效性结果，包括最小残留病（MRD）状态。

在数据截止（2022年4月）时，100例患者接受了Modakafusp alfa治疗，56名在剂量递增组，44名在剂量扩展组。30名1.5mg/kg Q4W（每4周1剂）患者ORR为43%，mDoR未达到。mPFS为5.7个月。

在1.5mg/kg Q4W组，26例（87%）患者发生了≥3级TEAEs，包括中性粒细胞减少症（n=19，63%[G4 ：30%]）、血小板减少（n=14, 47% [G4 ：20%]）和淋巴细胞减少（n=11，37%[G4：23%]）；3例（10%）发生G3感染，1例（3%）发生G3出血事件。除1例报告G4高尿酸血症外，无G4非血液学TEAEs；11例（37% [G3=1，3%]）发生了IRRs。

除了开发用于治疗MM，TAK-573还被开发用于治疗治疗转移性实体瘤。

CD3/FCRL5双特异性抗体

罗氏的Cevostamab是一款first in class靶向FcRH5受体和CD3受体的双抗。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。Cevostamab通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，激活它们杀死骨髓瘤细胞。

本届ASH年会上，罗氏将报告I期GO39775研究中，MM患者完成17个周期（C17）的cevstamab治疗后，停止治疗的早期缓解持续时间数据。

截至数据截止（2022年3月8日），共有16例患者完成cevostamab的C17处理，并符合分析条件。此前，这些患者接受了40-160mg的cevstamab，中位治疗周期为17（范围:16-17）。在16例患者中，最佳的总体缓解（BOR）是：7例严格完全缓解（sCR），3例CR，5例VGPR， 1例PR。

数据截止时，16例患者中的13例仍处于缓解状态，8例患者（BOR: 5 sCR, 1 CR, 2 VGPR）在治疗结束后维持6个月及以上的缓解，3例患者（BOR: 2 sCR, 1 CR）在治疗结束后维持12个月及以上的缓解。8例患者随访时间小于6个月。完成C17并获得sCR或CR的患者均未复发（0/10）。16例患者中仅有3例（BOR: 2例VGPR, 1例PR）在cevstamab C17疗程结束后发生PD。2例VGPR患者疾病进展时间分别为7.8个月和12.9个月。1例PR患者疾病进展时间为1.3个月。

口服分子胶降解剂

Mezigdomide（MEZI）是BMS开发的一种新型口服分子胶降解剂。分子胶是一类没有Linker连接的蛋白降解剂，与PROTAC相比，其分子量更小，成药性也更高，在透膜性和生物利用度上更具优势。

Mezigdomide是一种cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），与免疫调节剂（IMiD）相比，具有更强的杀灭肿瘤和免疫刺激作用。可诱导Ikaros和Aiolos的最大限度降解，使骨髓瘤细胞凋亡增加。临床前研究表明，MEZI与地塞米松（DEX）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38单抗有协同抗癌作用。

C-92480-MM-001是一项正在进行的I/II期试验，旨在评估MEZI单药或联合DEX治疗RRMM患者疗效；通过I期剂量递增研究，将MEZI联合DEX的II期推荐剂量（RP2D）定为1mg，每日1次，持续21/28天。本届ASH年会上，BMS报告了MEZI+DEX在大量预处理r/r MM患者中的剂量扩展队列结果。

截至2022年5月24日，有101名患者在RP2D下接受了MEZI+DEX治疗，中位随访时间为5.8个月（范围0.5-19.0），23例（22.8%）患者继续接受治疗。停药的主要原因是疾病进展（50.5%）。

ORR为39.6%，其中2例(2.0%)达sCR，3例(3.0%)CR，18例(17.8%)达VGPR，17例（16.8%）达PR。虽然数据尚未成熟，但初步的mDoR为8.3个月(95% CI：5.4 -未达到)，mPFS为4.6个月(95% CI 3.2-6.3)。浆细胞瘤患者ORR为30.8% (N=39)，既往接受抗BCMA治疗患者ORR为50.0% (N=30)。

90例(89.1%)患者报告了Gr 3/4 TEAE。最常见(≥20%)的血液学Gr 3/4 TEAE为中性粒细胞减少症(74.3%，其中发热性中性粒细胞减少症14.9%)、贫血(32.7%)和血小板减少症(25.7%)。32.7%的患者发生3/4级感染；3/4期肺炎和COVID-19患者分别占9.9%和5.0%。72例(71.3%)和29例(28.7%)分别因TEAE而出现MEZI剂量中断和减少；6例(5.9%)患者因TEAT终止治疗，1例患者因血液学TEAE终止治疗。

癌症疫苗

Survivin是一种凋亡蛋白抑制剂(IAP)，在多种人类癌症中高度表达，包括MM。抑制survivin功能可导致肿瘤细胞凋亡，survivin的下调可抑制MM细胞的生长。在MM患者中，较高水平的survivin表达与较低的生存率和更严重的临床病程相关。

SVN53-67是一种首创的新型肿瘤免疫治疗产品，其通过识别表达survivin蛋白的肿瘤细胞，并通过刺激患者自身的免疫反应控制肿瘤的生长和复发。复星医药拥有SVN53-67在中国大陆、香港及澳门的独家权益。

本次大会将公布一项I期试验的中期结果，评估由survivin肽偶联物SVN53-67/M57-钥孔傶血兰蛋白（KLH）组成的癌症疫苗方案在来那度胺（Len）维持治疗前后对MM患者的安全性和耐受性。

该研究纳入了年龄≥18岁的新诊断不符合或计划接受大剂量化疗和自体干细胞移植（HDC-ASCT）MM患者，并且他们在诱导治疗后至少达到部分缓解。

在分析时，18例患者接受了治疗，其中A组9例，B组9例。A组在第一剂疫苗接种4周后开始每日口服Len 10mg。B组在Len开始4周后接种第一剂疫苗。中位随访时间为41.5个月。共有18名患者接种了全部4剂疫苗。

在16/17（94%）患者中检测到对survivin肽内表位和相应野生型survivin肽的抗IgG抗体，A组和B组患者的效价无差异。其中10/17（59%）患者对survivin疫苗肽有高滴度（定义为>1：30 000）。在数据截止时，39%（7/18例）患者有疾病进展的证据，1例死亡。所有患者（A&B）的mPFS为24.8个月，mOS尚未达到。36个月的总生存率（OS36）保持在90.1% （95% CI, 50.8-98.7%）。

在整个研究队列中，12/18（67%）患者发生任何级别的不良事件（AE）， 4/18（22%）患者发生3级或以上AE。未观察到5级AEs。最常见的不良事件是疲劳（n=7，均为1-2级）和注射部位反应（n=7，均为1-2级）。1例（6%）患者发生严重AE（结肠炎）。

三特异性抗体

HPN217是一款B细胞成熟抗原（BCMA）靶向T细胞接合器（TCE），旨在重定向T细胞，杀死表达BCMA的MM细胞。HPN217包含3个结合域：与MM细胞结合的BCMA结合域，旨在延长半衰期的抗白蛋白（albumin）结合域，接合并激活T细胞的CD3结合域。

正在进行的I期研究为剂量递增阶段，旨在评估HPN217在r/r MM患者中的RP2D，PD/PK值，安全性以及初步疗效。

截至2022年6月27日，49例患者接受了HPN217治疗。目前的最高剂量水平为12000 μg/周，还将继续增加。最常见（≥20%）的TEAE为贫血（49%）、疲劳（37%）、CRS（25%）、恶心（22%）、关节痛（20%）、腹泻（20%）和转氨酶升高（20%）。所有CRS事件均为G1-G2（未报告≥G3事件）。未见免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的报道。在2860 μg/wk的浓度下有两种剂量限制毒性（DLT）。在逐步给药方案中没有DLT的报道，也没有达到MTD。

HPN217的PK值在不同剂量水平上呈现线性和比例升高，中位半衰期为66h （26-197h）。初始给药的一过性细胞因子升高更明显。达到客观缓解的患者在治疗期间可溶性BCMA降低、细胞因子升高，CD8+T细胞上活化标志物CD69上调。

BCMA单抗

目前BCMA靶点的开发主要集中在双抗、ADC、CAR-T，目前全球在研BCMA单抗仅3款。本次ASH大会上，Seagen公司也将公布其开发的BCMA单抗SEA-BCMA正在进行的治疗r/r MM的I期、开放性、多中心、剂量递增/扩展研究数据。

Part A评估了SEA-BCMA单药剂量递增（100-1600 mg固定剂量静脉输注）和最高耐受剂量下的剂量扩展的疗效和安全性；此前的数据显示，SEA-BCMA160mg每2周一次 (Q2W) 通常耐受良好，显示出初始抗肿瘤活性，总缓解率 (ORR) 为14%（95% CI：2.9-34.9；n=22）。

本次ASH大会上，将公布SEA-BCMA强化给药（Part B）和加用地塞米松（DEX；Part C）的安全性、耐受性和临床活性。

截至2022年5月16日，共有73例患者接受了SEA-BCMA治疗。在Part B（n=15）、Part C1（n=12）和Part C2（n=8）中最常见的非血血学TEAE是疲劳（33%、50%和25%）、背痛（20%、17%和25%）、肺炎（7%、25%和25%）和咳嗽（20%、8%和25%）。最常见的血液学TEAE为贫血（C1：42%）。最常见的≥3级TEAE是贫血（C1：33%）和肺炎（B、C1和C2分别为7%、25%和0%）。

与Q2W单药治疗相比，强化SEA-BCMA给药（B）和添加DEX （C1）均显示ORR增加。Part B（n=15）的ORR为27%，mDoR为6.5个月。Part C1（n=12）的ORR为17%，mDoR尚未达到。

对于强化的SEA-BCMA给药方案和联合DEX（C2）组合，SEA-BCMA剂量水平（80mg和1600mg）的ORR为38%，mDOR尚未达到。两个强化给药组（B+C2）和两个标准给药组（A（1600mg）+C1）的综合ORR分别为30%和15%。

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