Nature子刊 | 武汉大学李姝/舒红兵揭示mTORC1调节甘氨酸代谢和肿瘤发生

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关键词：肿瘤Nat瘤Nature揭示

资讯来源：医学权威

发布时间： 2021-07-11

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甘氨酸脱羧酶 (GLDC) 是甘氨酸裂解系统的关键酶，可将甘氨酸转化为一碳单位。GLDC 通常上调并在许多人类癌症中发挥重要作用。 GLDC 是否以及如何受翻译后修饰的调节尚不清楚。

2021年7月9日，武汉大学李姝团队及舒红兵团队合作在Nature Communications 在线发表题为“ mTORC1 activity regulates post-translational modifications of glycine decarboxylase to modulate glycine metabolism and tumorigenesis ”的研究论文，该研究报告了mTORC1通过诱导去乙酰酶 Sirtuin 3 (SIRT3) 的转录来抑制GLDC赖氨酸 (K) 514 处的乙酰化。

在抑制 mTORC1 后，乙酰转移酶乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 1 (ACAT1) 催化 GLDC K514 乙酰化。GLDC 的这种乙酰化会削弱其酶活性。此外，GLDC 的这种乙酰化引发了泛素连接酶 NF-X1 在 K544 处的 K33 连接多泛素化，导致其通过蛋白酶体途径降解。最后，该研究发现 GLDC K514 乙酰化抑制甘氨酸分解代谢、嘧啶合成和神经胶质瘤肿瘤发生。总之，该研究发现揭示了 GLDC 的翻译后修饰在调节其酶活性、甘氨酸代谢和肿瘤发生中的关键作用，并为胶质瘤等癌症的治疗提供了潜在的靶点。

mTOR是磷酸肌醇 3 激酶相关激酶家族中保守的丝氨酸 - 苏氨酸激酶，它整合了多种细胞外和细胞内信号，以调节细胞生长、代谢、翻译和自噬。 mTOR 是两种不同蛋白质复合物的催化亚基，称为 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 复合物 2 (mTORC2)。雷帕霉素-FKBP12 复合物直接抑制 mTORC1，而 mTORC2 对急性雷帕霉素治疗不敏感。mTORC1 由其三个核心成分定义：mTOR、与 mTOR 相关的调节蛋白 (RPTOR) 和mLST8。mTORC1 活性的失调会诱导高度活跃的细胞代谢和增殖状态，这在许多人类癌症中很常见，包括胶质母细胞瘤 (GBM)。

甘氨酸是一种非必需氨基酸，是许多蛋白质的重要残基。 甘氨酸也可以被切割成一碳单位，用于通过四氢叶酸 (THF) 循环进行核苷酸合成。此外，高水平的甘氨酸通过转化为代谢物（例如氨基丙酮和甲基乙二醛）而具有毒性。甘氨酸裂解系统通过多步反应控制甘氨酸分解代谢，产生 CO2、NH3、NADH 和 5,10-亚甲基-THF。甘氨酸裂解系统是一个多酶复合物，由甘氨酸脱羧酶（GLDC，也称为 P 蛋白）、氨基甲基转移酶（T 蛋白）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（L 蛋白）和氢载体蛋白（H 蛋白）组成。各种研究表明， 甘氨酸代谢对于肿瘤发生至关重要。

GLDC 是一种线粒体吡哆醛 5'-磷酸 (PLP) 依赖性酶，可催化甘氨酸分解代谢的第一步和限速步骤。 GLDC 通过其 PLP 辅因子与甘氨酸结合形成外部醛亚胺，该醛亚胺失去羧基作为 CO2，并将剩余的氨基亚甲基部分转移给 H 蛋白的氧化硫辛酰胺臂。GLDC 基因突变出现甘氨酸积累，导致神经管缺陷和甘氨酸脑病（也称为非酮症高甘氨酸血症）。

也已证明 GLDC 在不同类型的癌细胞中过度活跃，并在肿瘤生长中发挥重要作用。 例如，通过促进嘧啶生物合成、糖酵解和肌氨酸生产，增加非小细胞肺癌起始细胞中 GLDC 的表达对于肿瘤发生至关重要。GLDC 表达在 MYCN 扩增的神经母细胞瘤中显著增加，这是神经母细胞瘤细胞增殖和致瘤性所必需的。

在这项研究中，发现 GLDC 在 mTORC1 抑制后被 ACAT1 在 K514 处乙酰化。GLDC K514 乙酰化抑制其酶活性，通过 NF-X1 和蛋白酶体降解促进其在 K544 处的 K33 连接的多泛素化，并抑制胶质瘤肿瘤的生长。该研究结果表明，GLDC 活性受连续翻译后修饰（包括乙酰化和多泛素化）的调节，并揭示了甘氨酸代谢和肿瘤发生的关键调节机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24321-3