专家点评Cell Stem Cell | 谢岑/何世君等合作发现“肠病肝治”新力证——肝脏胆汁酸代谢轴调控肠道上皮损伤修复

点评 | 郭列军 (罗格斯大学）、贾伟 (香港浸会大学，上海交通大学附属第六人民医院)

责编 | 兮

肠道屏障对于内源或外源性有害刺激至关重要，因此，维持肠道屏障稳态及结构完整性将有效防止慢性肠道炎症的发生。目前仍缺乏促进肠上皮屏障再生修复的有效手段，成为影响炎症性肠病（IBD）药物治疗应答的重要因素之一。分布于隐窝结构内的肠干细胞（ISCs）是维持肠道屏障的关键，ISCs一方面维持上皮结构稳态和屏障防御功能，另一方面通过快速更新补充受损的上皮，被认为是调控肠道上皮损伤修复的主要细胞类群【1】。目前，炎症损伤下影响肠道干细胞功能和命运的调控因素（尤其是肠外因素）备受关注，但相关的研究还非常有限。

胆汁酸是肠-肝轴中最重要的代谢产物。胆固醇在肝脏中代谢产生多种胆汁酸，从胆管分泌至肠道后重新吸收，经门静脉循环至肝脏，形成胆汁酸肠肝循环。大量的研究发现，胆汁酸不仅参与脂质的吸收和代谢，同时能够调节肠道微生物群组成影响肠屏障功能，并通过胆汁酸受体 （主要包括FXR和TGR5） 调节肠道粘膜免疫微环境。临床数据显示，“肠肝对话”的重要环节——胆汁酸代谢与IBD的疾病进展可能存在密切关联：约1.4%-7.5%的IBD患者伴发慢性胆汁淤积疾病——原发性硬化性胆管炎 （PSC） ，而70-80%的PSC患者在病程中出现IBD 【2】 。然而，对于肝脏胆汁酸代谢影响肠道屏障功能的内在机制仍有待阐明。

2022年9月1日，中国科学院上海药物研究所谢岑、何世君联合上海中医药大学龙华医院刘维薇、美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez团队在Cell Stem Cell上发表了题为 Hepatic cytochrome P450 8B1 and cholic acid potentiate intestinal epithelial injury in colitis by suppressing intestinal stem cell renewal  的研究论文， 作者发现肝脏胆汁酸经典合成途径中的代谢酶CYP8B1在肠炎中异常活化，通过其产物胆酸（CA）远程抑制隐窝基底部ISCs的自我更新并阻止肠上皮屏障修复，促进有害菌定殖，加重炎症反应。该研究从全新视角建立了肝脏胆汁酸代谢与肠道炎症损伤机制的重要关联，提出了“肠病肝治”的新策略。

研究者们发现活动期IBD患者和结肠炎小鼠体内出现胆汁酸代谢紊乱，CA水平显著升高，肝脏CYP8B1活性增加，提示肝脏CYP8B1-CA代谢轴的过度活化与IBD进展存在关联。外源补充CA或在小鼠肝脏中过表达CYP8B1，均可加重IBD病理表型，损伤肠道屏障及ISCs更新能力。相反，CYP8B1缺失则显著缓解肠道损伤和炎症，回复ISCs更新能力。

富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5 （Lgr5）是ISCs的表面标志物，Lgr5⁺ ISCs主要分布于隐窝基底部，通过稳定的自我更新和分化来维持肠上皮的正常功能。为了深入了解CYP8B1-CA代谢轴如何影响ISCs的更新能力，研究者们分离了结肠炎小鼠的肠道隐窝及Lgr5⁺ ISCs进行体外培养，发现CA显著抑制Lgr5⁺ ISCs的增殖，并减弱肠道类器官的出芽和传代能力。有趣地是，研究人员发现CA对ISCs的抑制作用并不依赖于经典胆汁酸受体FXR和TGR5。他们利用RNA-Seq、代谢组学分析及肠特异性敲除小鼠模型，证实了CYP8B1-CA代谢轴通过抑制ISCs中过氧化物酶体活化受体α（PPARα）介导的FAO，阻碍Lgr5⁺ ISCs的更新功能，进而减缓上皮屏障损伤修复，加重肠炎进展。

最后，研究者们应用FXR激动剂奥贝胆酸（目前尚无CYP8B1特异性抑制剂）抑制CYP8B1表达，发现其可恢复Lgr5⁺ ISCs活性并有效改善肠炎，进一步证明了肝脏FXR-CYP8B1-CA代谢轴在肠道屏障修复功能中的重要作用。 

综上所述，该研究阐明了肝脏胆汁酸代谢酶CYP8B1及其产物CA参与肠道炎症进展的新机制，鉴定了跨器官通讯的代谢信号分子CA，提出了“肠病肝治”新思路。同时，这项研究揭示了FXR激动剂通过调节炎症和促进肠上皮损伤修复从而改善肠道炎症的药理机制，将有助于拓宽FXR激动剂在肠道炎症性疾病中的临床应用。

中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、何世君副研究员和美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez教授为本论文共同通讯作者。中国科学院上海药物研究所博士后陈丽、研究助理焦廷颖、上海中医药大学附属龙华医院刘维薇教授和美国国立卫生研究院罗雨虹博士为本论文共同第一作者。该工作得到了上海药物研究所左建平研究员、上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员和秦骏研究员以及上海交通大学于士颜研究员的大力支持和帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.08.008

专家点评

郭列军 (Grace L. Guo，罗格斯大学，Rutgers University)

胆酸 (CA) 主要通过胆汁酸经典途径生成，其中 CYP8B1是催化CA合成的关键酶，并决定着机体中CA/鹅去氧胆酸 （CDCA） 的比值和12α-OH/non-12α-OH BAs的比值，后者对于胆汁酸的功能和毒性极其重要。最近一项研究表明，原发性胆管炎 （PSC） 患者体内CA的水平以及CA/CDCA的比值显著增加。同时，与非炎症性肠病 （IBD） 的PSC患者相比，患有溃疡性结肠炎 （UC） 的PSC患者体内CA水平更高 【3】 。这些临床发现提示，肝脏胆汁酸代谢网络可能通过跨器官调控机制影响 IBD疾病进程。谢岑、何世君等人的研究深入分析了 IBD病程中的胆汁酸代谢特征变化特征，揭示了肝脏胆汁酸关键代谢酶CYP8B1及其产物CA干预肠上皮损伤修复的分子机制，提出了IBD治疗的新靶标：肝脏法尼醇X受体 （FXR） 和CYP8B1。

IBD的发生发展与免疫调节密切相关，而粘膜损伤修复则是决定该慢性疾病严重程度的关键因素。IBD发病机制复杂，主要与基因易感性、肠道菌群失调、环境及饮食习惯等多种因素有关，具体表现为肠上皮黏膜损伤、肠道免疫系统异常应答并引发炎症。近二十年来，免疫靶向疗法在IBD治疗中取得了显著进展，包括抗炎药、免疫抑制剂和新兴的生物制剂。然而这些疗法存在疗效不稳定、副作用大以及易引发耐药等缺点，IBD临床治疗尚存在极大的未满足需求。除控制炎症进展外，受损肠道黏膜的愈合状况也与UC患者的良好预后正相关。因此，亟需深入了解和研究IBD的病因学，特别是在IBD病程中调控肠上皮屏障功能修复的分子机制。

在UC活动期，肠道炎症引起的组织损伤导致多发性溃疡，当炎症缓解后，上皮细胞可通过有序的增殖和分化迅速修复。然而，如果肠道干细胞（ISCs）功能受损，上皮修复受阻，肠腔内则会出现持续性的溃疡。近年来，干细胞疗法作为一种修复肠道屏障的新型治疗手段受到广泛的关注。正常生理条件下，胆汁酸能够刺激ISCs的增殖以维持肠上皮的正常更新(Sorrentino et al.,2020)。 胆汁酸是肠上皮屏障功能的重要调控物质，与肠上皮黏膜完整性、肠道菌群和免疫稳态等密切相关。不同于胆汁酸通过其受体 TGR5和FXR发挥的调控作用，该项研究发现在IBD状态下所产生的过量CA是通过抑制过氧化物酶体活化受体α（PPARα）信号通路阻碍Lgr5+ ISCs更新，从而加重肠炎所致的上皮屏障损伤。当前IBD的治疗方式以减轻症状、延长缓解期和提高患者生活质量为主要目的，将免疫疗法与促进肠道屏障修复相结合将提高IBD治疗的有效性。该项研究也发现FXR的激动剂奥贝胆酸能够兼顾调节炎症和修复受损的肠上皮屏障，更有趣的是，虽然已知激活肠道FXR可以抑制肠道炎症，但该研究明确指出，肝脏FXR通过降低CYP8B1的活性成为缓解IBD的重要力量。因此，肝脏FXR的激动剂有望成为更有前景的IBD治疗药物。

专家点评

贾伟 (香港浸会大学，上海交通大学附属第六人民医院)

胆汁酸参与我们机体中很多重要的生理和代谢反应，除了促进营养物质的肠道吸收外，近年来被发现作为重要的信号调控分子，在糖脂代谢、能量消耗、肠道菌群结构，甚至是机体免疫功能调节中均发挥重要的作用。胆汁酸在肝脏的合成有两条通路，分别为经典途径和替代途径。前者由胆固醇7α-羟化酶 （CYP7A1） 和胆固醇12α-羟化酶 （CYP8B1） 调控，主要负责合成12位羟基 （12-OH） 胆汁酸如胆酸 （CA） 及其共轭胆汁酸。后者由胆固醇27-羟化酶 （CYP27A1） 和氧固醇7α-羟化酶 （CYP7B1） 调控，主要负责合成非12位羟基 （non-12-OH） 胆汁酸。越来越多的证据表明胆汁酸合成途径 （在经典途径和替代途径之间） 的平衡可能是糖尿病、脂肪性肝病等糖脂代谢紊乱疾病的治疗靶点 【5】 ， 而CYP8B1表达减少或者敲除可能对机体代谢产生有益的影响，例如通过促进GLP-1的分泌来改善小鼠的葡萄糖耐量，减缓肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗的发生   【6】 ，可通过促进GLP-1的分泌来改善小鼠的葡萄糖耐量 【7】 。但对于其在肠道炎症下的作用鲜有研究。

中国科学院上海药物研究所谢岑研究组近年来致力于从肠道微生态、胆汁酸和脂质代谢等多个角度研究消化道疾病进程中多器官互作的代谢调控机制。她们采用活动期溃疡性结肠炎病人联合多种肠炎模型，确定了经典途径中的CYP8B1及其代谢产物CA具有促进肠炎发生发展的作用。她们和何世君以及Frank J. Gonzalez团队合作，发现CA能够抑制肠道干细胞自我更新从而阻止肠道屏障修复并促进肠道有害菌增长，进一步加重炎症反应。有趣的是，尽管CA可以激活TGR5和FXR 【8,9】 ，但它对肠道干细胞功能的影响却不依赖于这两个经典胆汁酸受体，而与PPAR相关。该工作提出了“肠病肝治”——肝脏胆汁酸经典合成通路作为肠炎的药物靶点这一全新的治疗策略，具有极其重要的转化价值和十分广阔的应用前景。同时，这个研究也引起了我们的思考，例如不同种类胆汁酸是否对肠道干细胞功能具有不同的调节模式，这仍需要进一步的研究。

制版人：十一

参考文献

1. Thoo, L., Noti, M., and Krebs, P. (2019). Keep calm: the intestinal barrier at the interface of peace and war. Cell death & disease 10, 849. 10.1038/s41419-019-2086-z

2. Annese, V. (2019). A Review of Extraintestinal Manifestations and Complications of Inflammatory Bowel Disease. Saudi J Med Med Sci 7, 66-73. 10.4103/sjmms.sjmms_81_18

3. Mousa, O.Y., Juran, B.D., McCauley, B.M., Vesterhus, M.N., Folseraas, T., Turgeon, C.T., Ali, A.H., Schlicht, E.M., Atkinson, E.J., Hu, C., et al. (2021). Bile Acid Profiles in Primary Sclerosing Cholangitis and Their Ability to Predict Hepatic Decompensation. Hepatology 74, 281-295. 10.1002/hep.31652

4. Sorrentino, G., Perino, A., Yildiz, E., El Alam, G., Bou Sleiman, M., Gioiello, A., Pellicciari, R., and Schoonjans, K. (2020). Bile Acids Signal via TGR5 to Activate Intestinal Stem Cells and Epithelial Regeneration. Gastroenterology 159, 956-968 e958. 10.1053/j.gastro.2020.05.067

5. Jia, W., Wei, M., Rajani, C., and Zheng, X. (2021). Targeting the alternative bile acid synthetic pathway for metabolic diseases. Protein & cell 12, 411-425. 10.1007/s13238-020-00804-9

6. Bertaggia, E., Jensen, K.K., Castro-Perez, J., Xu, Y., Di Paolo, G., Chan, R.B., Wang, L., and Haeusler, R.A. (2017). Cyp8b1 ablation prevents Western diet-induced weight gain and hepatic steatosis because of impaired fat absorption. Am J Physiol Endocrinol Metab 313, E121-E133. 10.1152/ajpendo.00409.2016

7. Kaur, A., Patankar, J.V., de Haan, W., Ruddle, P., Wijesekara, N., Groen, A.K., Verchere, C.B., Singaraja, R.R., and Hayden, M.R. (2015). Loss of Cyp8b1 improves glucose homeostasis by increasing GLP-1. Diabetes 64, 1168-1179. 10.2337/db14-0716

8. Abrigo, J., Gonzalez, F., Aguirre, F., Tacchi, F., Gonzalez, A., Meza, M.P., Simon, F., Cabrera, D., Arrese, M., Karpen, S., et al. (2021). Cholic acid and deoxycholic acid induce skeletal muscle atrophy through a mechanism dependent on TGR5 receptor. Journal of cellular physiology 236, 260-272. 10.1002/jcp.29839

9. Fujino, T., Une, M., Imanaka, T., Inoue, K., and Nishimaki-Mogami, T. (2004). Structure-activity relationship of bile acids and bile acid analogs in regard to FXR activation. Journal of lipid research 45, 132-138. 10.1194/jlr.M300215-JLR200

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。