Mol cell | 肖武汉团队揭示PRMT7在抗病毒先天免疫中的分子机制

先天免疫是机体免疫系统的主要组成部分之一，又被称为天然免疫或固有免疫。作为机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，它在进化上十分保守，从无脊椎动物到脊椎动物中均存在。一方面，先天免疫系统的及时激活和有效调控对于机体抵抗病原微生物的侵袭至关重要；另一方面，先天免疫反应如果过度激活，则会导致自身炎症反应和自身免疫病的发生，进而对机体造成严重损害，因此，先天免疫反应的精准调控，对机体而言具有十分重要的意义。然而，迄今为止，我们对于机体如何精准调控先天免疫系统以及相应的分子机制仍知之甚少。

2021年6月24日，中国科学院水生生物研究所肖武汉团队在Molecular Cell上在线发表题为Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity 的研究论文，该工作揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT7能够通过对线粒体抗病毒蛋白MAVS的精氨酸单甲基化修饰来负调控抗病毒先天免疫反应，并阐明了PRMT7被严格控制以确保机体对先天免疫反应精准调控的分子机制。

首先研究人员发现，线粒体抗病毒蛋白MAVS在细胞中存在精氨酸单甲基化修饰，接着通过质谱技术鉴定到了MAVS的精氨酸52位（R52）能够发生精氨酸单甲基化修饰，并且该位点的单甲基化修饰会显著抑制MAVS与胞质RNA受体RIG-I的结合以及病毒刺激后MAVS多聚化的形成。在制备了相应的位点特异性修饰抗体后，他们还发现在RNA病毒刺激后，MAVS的R52位点的单甲基化修饰 (R52me) 水平在细胞以及小鼠组织中均有显著的下调，这表明MAVS的R52me水平与病毒刺激具有生理相关性。

接着他们通过筛选，发现精氨酸甲基转移酶中的PRMT7能够介导MAVS的R52me, 并且通过一系列的细胞分子生物学技术并结合小鼠模型，发现：PRMT7在没有RNA病毒感染的情况下，能够通过形成多聚物并结合线粒体抗病毒蛋白MAVS来催化MAVS的R52位精氨酸单甲基化修饰，从而抑制MAVS与RIG-I的结合，阻止MAVS多聚体的形成，进而负调控RLR信号通路。而在RNA病毒感染后，PRMT7对MAVS功能的抑制会从多个方面减弱，首先，PRMT7与MAVS的结合能力减弱；其次，病毒刺激能够诱导PRMT7的第32位精氨酸残基发生自身甲基化修饰，从而抑制其功能；

此外，MAVS还会招募SMURF1来通过增强PRMT7的K48链接的多聚泛素化修饰来导致其降解。这些途径最终释放了PRMT7对MAVS的抑制作用，使MAVS在RNA病毒刺激后，及时增强与RIG-I结合的能力并促使其多聚化的产生，从而有效激活抗病毒先天免疫反应。

此外，研究人员还发现，PRMT7的抑制剂SGC3027能够增强细胞以及小鼠的抗病毒能力，这提示：该抑制剂未来或许能够作为抗病毒的候选分子，用于病毒性疾病的治疗。

综上所述，该研究揭示了PRMT7能够通过精氨酸单甲基化修饰来负调控MAVS介导的抗病毒先天免疫反应，阐明了PRMT7被严格控制以确保抗病毒先天免疫反应得以被精准调控的分子机制，从而帮助我们进一步了解了机体如何精准调控先天免疫反应使其既能对病原体入侵作出及时应答又同时避免自身炎症反应和自身免疫病的发生。

中国科学院水生生物研究所博士研究生朱俊佶为该论文的第一作者，肖武汉研究员为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.004