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细胞周期调控是细胞增殖过程的基础。这是一个已经较为成熟的研究领域。一般认为，细胞周期的调控是由以CDK为核心的一系列激酶介导的磷酸化信号传导和以SCF及APC/C为核心的E3泛素连接酶介导的蛋白降解驱动。磷酸化和泛素化的时机和位点决定了细胞在不同时相需完成的主要事件。然而，磷酸化是一个可逆的过程，有磷酸化就会有相应的去磷酸化。但是，我们对与细胞周期相关的去磷酸化过程却知之甚少。
PP2A是与细胞周期关系最为密切的磷酸酶。它由结构亚基A，调节亚基B和催化亚基C构成。不同亚型的A亚基，B亚基和C亚基排列组合所能形成的PP2A全酶多达75种。而PP2A的底物蛋白又多达数百种。PP2A如何决定它应该在怎样的时机和位置以哪种全酶的形式去磷酸化哪些蛋白，是细胞周期相关领域一个长期悬而未决的问题。
2023年3月2日，天津医科大学基础医学院王霆教授团队在Developmental Cell上发表了题为
Fam72a Functions as a Cell Cycle-controlled Gene during Proliferation and Antagonizes Apoptosis through Reprogramming PP2A substrates
的研究论文，
揭示了一个功能尚不明确的蛋白Fam72a在细胞周期调控中的作用。作者发现，Fam72a受到细胞周期的调控，并参与到PP2A组装过程，调节PP2A的全酶组成和其在有丝分裂期的底物选择性。
在本项研究中，研究人员意外地发现，很多细胞周期相关蛋白都同Fam72a共表达，Fam72a在几乎所有类型的肿瘤组织中都呈现高表达的情况。基于这一现象，作者分析了不同细胞周期阶段Fam72a的表达情况，发现Fam72a的表达水平会伴随细胞周期时相变化而发生波动，并在G2期和M期达到峰值。以公共Chip-seq数据为基础，作者发现Fam72a能被细胞周期转录因子FoxM1转录激活。通过探究Fam72a的降解方式和泛素化修饰形式，作者发现Fam72a以APC/C-Cdh1依赖的方式降解。FoxM1和APC/C都是经典的细胞周期调控蛋白。Fam72a受调控的方式同很多G2/M期蛋白存在共性。
事实上，Fam72a既受细胞周期调控，也调控细胞周期的相关过程。Fam72a和PP2A直接相互结合，并能够选择性地稳定以B56亚基为构成的PP2A全酶。Fam72a还能够同微管蛋白tubulin相互结合，并于有丝分裂M期将PP2A-B56招募至纺锤体。Fam72a的表达水平直接影响了微管蛋白的磷酸化水平随细胞周期变化而波动的节奏。敲低Fam72a导致有丝分裂M期变缓。
随后，作者对约3000种抗癌化合物进行了筛选，测试了Fam72a高表达或低表达对肿瘤细胞耐药性的影响。有趣的是，Fam72a低表达不仅可以提高肿瘤细胞对细胞周期相关抑制剂的敏感性，还会提高其对多个Bcl2抑制剂的敏感性。Bcl2和Mcl1都是细胞内以Bax为核心的凋亡信号通路中的抗凋亡因子。Bcl2与Mcl1都能抑制Bax介导的细胞凋亡。Bcl2和Mcl1互为补充，只有同时抑制两个蛋白才能有效地诱导细胞凋亡。进一步研究发现，Fam72a通过PP2A-B56依赖的方式调控Mcl1磷酸化，并控制其降解。因此，Fam72a低表达会导致Mcl1表达水平降低，提高肿瘤细胞对Bcl2抑制剂的敏感性，起到了协同的作用。事实上Mcl1也是一个受细胞周期调控在M期高表达的蛋白，其作用是调控有丝分裂阻滞细胞的凋亡过程，而Fam72a则是这一过程中的一个负向调控因子。
当前这项工作鉴定了一个新的细胞周期调控蛋白Fam72a，阐明了这个蛋白受细胞周期调控的方式，以及这个蛋白参与的细胞周期调控作用。
值得一提的，该项工作发现了一个具有亚基特异性的并依赖于细胞周期的磷酸酶PP2A调控因子，为理解多特异性磷酸酶的时空调控方式提供了一种新的范式。
该项工作也完善了我们对细胞周期调控方式的理解，为细胞周期调控网络增加了一块新的拼图。
天津医科大学傅源教授
（课题组共同组长）
，博士生贾晓凡同学和元金薇同学为该文章的共同第一作者。王霆教授和傅源教授为该文章的共同通讯作者。该工作的技术方法得到南开大学生命科学学院周军教授团队的大力支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.02.006
制版人：十一
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