乳腺癌的“克星”来了？首个“中国籍”单抗生物类似药在中欧同时获批上市！

8月14日，我国自主研发和生产的曲妥珠单抗注射液正式获国家药品监督管理局批准上市。在不久前的7月，该药已获得欧盟委员会（EC）批准在欧盟上市，成为首个登陆欧洲市场的“中国籍”单抗生物类似药。

自此，首个国产曲妥珠单抗将开始同步服务国内外“两个市场”，这也标志着我国高质量的生物类似药登上了世界舞台！

那么曲妥珠单抗为何物？生物类似药又是什么呢？

曲妥珠单抗：乳腺癌的救命药

首个国产单抗生物类似药曲妥珠单抗的原研药早在2015年就进入了《世界卫生组织基本药物标准清单》，被很多国家定为一线抗癌药物。该药有什么特别之处呢？让我们一起来看看。

曲妥珠单抗对于治疗早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被称为乳腺癌的“救命药”。大量临床应用发现，它还对胃癌、卵巢癌、肺癌以及其他肿瘤都有一定的治疗效果，且无严重不良反应。

乳腺癌在我国女性恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别居第1位和第5位，HER2突变阳性率大约为20%。此外，我国每年胃癌新发病例近70万例，胃癌HER2阳性率在12%以上。以曲妥珠单抗为代表的anti-HER2疗法有着巨大的临床需求。国产注射用曲妥珠单抗生物类似药获得了原研药在我国获批的所有适应证，即HER2阳性的早期乳腺癌、转移性乳腺癌及转移性胃癌。

曲妥珠单抗是将人的IgG的稳定区（95%）和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇（5%）嵌合在一起的人源化单克隆抗体，是第一个被批准的抗HER-2靶点药物，作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。

它是用过度表达的HER2 NIH/3T3细胞免疫Balb/c小鼠，利用杂交瘤技术获得抗体，通过对抗体进行人源化改造，即将鼠单抗的互补决定区（CDR）基因移植到人抗体的骨架区（FR）并克隆到载体，再将携带人源化的抗HER2抗体基因的载体转染进哺乳动物细胞（如CHO）培养表达、纯化而成。

曲妥珠单抗通过与细胞表面的HER2受体特异性结合，一是影响细胞生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解；二是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性，影响细胞生长。

生物类似药为何难以“复制”？

生物类似药，也称为生物仿制药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。2015年国家药品管理部门发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中明确指出：生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

生物类似药与生物药一样，是采用人类基因片段，依靠细菌或动物细胞生物合成，通过提取纯化制备而成。生物类似药与化学仿制药有很大的区别，化学仿制药可以百分之百地复制原研药，但生物类似药无法百分百复制，这与生物药的大分子性、结构复杂性以及生产工艺的复杂性相关。

下面我们就以生物制剂-单抗为例，说明生物类似药的特点：

1. 分子量大。与小分子化药相比，生物制剂分子量是其100~1000倍。

2. 结构复杂。化药的结构单一，而生物制剂属于蛋白质，具有非常复杂的多级结构。

3. 理化复杂。单抗作为复杂的多聚体蛋白，具有更为复杂的理化性质。

4. 异质性大。单抗是较为复杂的生物制剂。不同区域具有不同作用，且任何修饰改变都可能形成多种蛋白变异体。

5. 外部条件复杂。除了内在的复杂性使得单抗生物类似药的“复制”可能性几乎为零，其生产过程同样充满挑战。可以说，从DNA载体或细胞株的选择到细胞培养条件的摸索，从产品的纯化、生产到包装、运输、储存等环节的控制，任何微小的差别都可能对生物类似药的有效性和安全性产生巨大影响。

我国生物类似药前景可期

据统计，自 2018 年以来，我国先后有近20个国产生物类似药递交上市申请。2019 年 2 月，首个国产生物类似药—利妥昔单抗注射液获批上市后，国内生物类似药研发热火朝天，进入密集获批阶段。目前，已有 6 款以原研为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品获批。

近年来我国生物类似药研发速度加快的主要原因包括：

1. 生物类似药专利到期。根据目前的医药政策，国家积极倡导仿制药的研发，尤其对即将或者已经到期的专利药、进口药，审批也会优先。

2. 市场对生物药的需求大。我国生物类似药规模虽小，但市场需求巨大。在保证生物药治疗、安全、有效性的前提下，加大生物类似药的开发，不但可以降低生物药的价格，更能满足大众用药需求。

3. 新药开发成本日益升高。生物类似药虽然研发门槛高，工艺复杂，但相比新药研发成本要低，这也是促使生物类似药研发“扎推”的一个重要因素。

随着科学技术尤其是生物技术的发展，生物技术药在一些临床治疗领域显示出其他药物无法替代的作用。随着大批原研生物药专利相继到期，生物类似药迎来重要的发展机遇。相信在我国科研人员的努力下，在国家相关政策的支持与鼓励下，我国生物类似药将有突飞猛进的发展。

作者：药葫芦娃医药生物技术科普组