Neuron | 梅林团队揭示背角兴奋性中间神经元新亚群以共同编码的形式参与热痛觉信息传导

躯体感觉是机体感知世界的重要途径。大脑通过对感觉信息的处理指导机体进行趋利避害、内稳态调整以及情感交流等基本活动。根据刺激类型的不同，躯体感觉可分为触、压、冷、暖、热、痛、痒几大类。比如热痛觉是一种与我们的日常生活息息相关的躯体感觉：厨房里不小心碰到烧热的炉子或是溅出的热水会让我们下意识的缩回手回避·，热痛觉的产生也驱使我们向受伤的部位吹气或进行其他更专业的处理；身体有炎症或是神经损伤时，我们可能会有持续的自发的灼烧痛感，甚至对温和的热度变得极其敏感。2021年诺贝尔生理学与医学奖授予David Julius博士，他对科学的贡献之一就是发现在热痛觉感知的外周神经机制（2021诺贝尔生理或医学奖背后的小故事）（TRPV1热痛受体的克隆和功能）。

大家知道，虽然感觉的最终产生需要脑的参与，而外周感觉信息入脑前需要先在脊髓后角进行处理。这里的神经元跟脑内不同，绝大部分为中间神经元，他们只在脊髓内部形成神经网络。外周感觉信息由这些中间神经元进行处理，然后经由投射型神经元将信息传入大脑。脊髓中间神经元不仅形态各异，在基因表达，放电形式和空间位置等方面也不尽相同，保守估计有几十种。中间神经元的多样性显然为脊髓编码各种躯体感觉提供了细胞学基础。也许一种感觉由一类特殊的后角中间神经元负责编码，它们接收特殊背根神经元的输入，通过特异下游神经元把信息向中枢传送，这就是所谓的线性模型或假说 (linear pathway 或specificity theory)。研究表明机械和痒的感觉就是通过这种模型进行编码，比如脊髓后角的SST+、 GRPR+和Ucn3+的中间神经元分别负责机械痛、化学物质致痒和机械刺激致痒的信息处理。另外一个假说叫共同编码学说（population coding或pattern theory），其认为感觉信息从外周向中枢传送的每一个环节可能都涉及一个以上亚群细胞共同参与编码。虽然我们对一些感觉的信息传导有相当的认识，对脊髓如何处理热痛信息几乎一无所知。

2022年5月12日，凯斯西储大学梅林教授实验室在Neuron上发表了题为 A novel spinal neuron connection for heat sensation 的文章，揭示了一个背角兴奋性中间神经元的新亚群，以共同编码的形式参与热痛觉信息传导。

作者用热刺激小鼠皮肤，看看哪些脊髓后角神经元会被激活。他们所用的小鼠表达一种标记神经元电活动的短寿命荧光蛋白，在皮肤受到热刺激后，脊髓后角许多中间神经元被激活，用已知的标记蛋白（如SST和CCK）分类发现虽然多个亚群被激活，每一个亚群所占的比例不大，均不到百分之二十，给研究这些中间神经元在热痛觉中的作用造成了困难。有趣的是，大约32%被激活的中间神经元表达受体酪氨酸激酶ErbB4，为热痛觉研究提供了一个切入点。结果显示特异性的杀死或是抑制ErbB4+中间神经元可以抑制小鼠的热痛行为反应，而它们的激活则可以加强小鼠热痛反应。这说明了ErbB4+中间神经元参与处理热痛觉信息。热刺激激活的神经元除ErbB4+亚群之外，还有SST+亚群和CCK+亚群（分别占激活神经元的14%和18%）。作者发现如果同时杀死或抑制ErbB4+, SST+和CCK+三种亚群中间神经元，所产生的抑制效果明显强于对任何一种亚群的干预，提示热痛觉受到所谓的共同编码的机制调节。

作者对ErbB4+亚群中间神经元的传入和传出环路做了进一步的研究，发现ErbB4+中间神经元在皮肤受热刺激时放电增加，它们直接接受来自背根神经节TRPV1+神经元的信息并与脊髓内下游神经元形成兴奋性突触，把信息传给后者。我们知道ErbB4是一个受体络氨酸激酶，可以被其配体营养因子neuregulin1（神经调节素1，NRG1）激活，进而激活一系列细胞内信号通路包括PI3K，AKT和mTOR等。那么一个有趣的问题是，热痛是不是受到NRG1-ErbB4信号通路的调节呢？结果显示，敲除脊髓腰膨大段（对应后肢）的ErbB4基因或是腰椎穿刺局部注射ErbB4的抑制剂可减弱热痛反应；中和掉内源性的NRG1也有类似效果，说明热痛觉信息的处理需要NRG1-ErbB4信号通路。外周炎症和神经损伤会导致动物对热刺激过度敏感，造成所谓的热痛敏。有意思的是，脊髓背角的NRG1水平和ErbB4活性在外周炎症和神经损伤后均增强。如果抑制ErbB4激酶活性或是中和内源性的NRG1，就可以明显改善小鼠热痛敏的症状。这些结果提示NRG1-ErbB4信号通路也许是对痛觉干预的新靶点，值得深入研究。临床研究提示，NRG1与ErbB4是一些包括精神分裂症与抑郁症在内的脑疾病的相关基因，这些脑病的患者有躯体感觉异常的表现，作者的研究对于揭示相关的病理机制提供了新的线索。

王洪升博士、陈文兵博士（现为南昌大学博士后）、董兆祺博士（现为首都医科大学副教授）为共同第一作者。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00366-X