Cell Reports | 荣知立/徐英萍/边志磊合作绘制人类胚胎皮肤免疫细胞动态发育转录组图谱

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关键词：细胞Cell合作免疫

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-08-11

皮肤是机体抵御外来病原微生物侵袭及各种外部因素伤害的第一道防线，皮肤中免疫细胞构成的免疫网络发挥了重要作用。皮肤的发育是胚胎期免疫细胞与非免疫细胞的相互作用的结果，最终为机体从宫腔内相对无菌水生环境到有菌陆地环境的适应提供了可能。近年来，基于谱系示踪和细胞发育图谱等技术，小鼠皮肤免疫细胞的起源、发育及功能特征已有较多研究 【1-3】 ；但目前为止，对于人类胚胎期皮肤中免疫系统发育的动态过程尚存诸多未知。最新研究发现，免疫细胞介导的胚胎时期细胞程序在成人炎症性皮肤病中再次出现 【4】 ，这对我们重新认识疾病发生发展有重要的启示意义。因此，深入阐明胚胎期皮肤免疫细胞发育的动态过程及分子特征，有望为解析皮肤免疫疾病发病机制及识别新的治疗靶点提供依据。

2021年8月10日，南方医科大学皮肤病医院荣知立教授、徐英萍副教授及郑州大学第一附属医院边志磊研究员等研究组合作在Cell Reports在线发表了题为 Single-cell transcriptome analysis reveals the dynamics of human immune cells during early fetal skin development 的研究论文。该研究对来自人类胚胎期10周到17周皮肤的免疫细胞进行了高精度的单细胞转录组测序分析，揭示了胚胎发育早期皮肤中免疫细胞亚群的异质性和动态发育过程，重点展现了从妊娠早期到中期代谢重编程和关键转录因子在免疫细胞原位分化及功能成熟过程中的调控作用。这是该研究团队在固有免疫细胞分化发育和功能调控方面的又一新的研究成果。

首先，研究者系统揭示了妊娠早中期人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞亚群及其表型特征：鉴定的免疫细胞亚群包括朗格汉斯细胞（Langerhans cell, LC），组织驻留巨噬细胞（tissue resident macrophage, TRM）、固有淋巴细胞（innate lymphoid cell, ILC）、NK细胞及T细胞等；详细揭示了每种细胞类型及其亚群独特的基因表达模式及其在不同发育时期的表型特征，充分显示巨噬细胞亚群异质性。此外，该研究发现了ILC前体及ILC和NK细胞亚群，但未见典型ILC1亚群；逆时路径分析显示，胚胎皮肤中ILC和NK可能来自相同的ILC前体。研究者还发现胚胎皮肤中存在与过敏相关的肥大细胞亚群和与成人银屑病发病相关的表达PROK2单核细胞亚群，这些均为深刻挖掘成人皮肤病发病机制提供重要线索。

其次，研究者揭示了人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞的动态变化特征：随着皮肤发育进展，TRM亚群发生显著变化，结合轨迹分析及其在胎儿皮肤中出现和存在的时间特征，推测其发育特点与小鼠有很大的相似性。ILC前体主要存在于妊娠早期胚胎，而妊娠中期分化成熟的ILC亚群及NK细胞亚群数量显著增多，推测妊娠早期和中期可能是固有淋巴细胞发生组织特化和原位分化的重要节点。除次之外，该研究发现细胞自身生物学特征随发育时期呈现出明显的变化趋势，相比妊娠早期，妊娠中期细胞增殖活跃度及相关信号明显下调，而细胞功能活性及相关通路则显著增强。

最后，研究者揭示了代谢重编程及关键转录因子在人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞的组织特化和分化成熟中的作用：通过GO基因富集分析发现妊娠早期人类皮肤中免疫细胞代谢活跃，如糖酵解（glycolysis）和糖异生（gluconeogenesis）在各种免疫细胞均显著增强，但不同细胞类型又有其相对优势代谢通路，如巨噬细胞主要利用谷胱甘肽代谢（Glutathione metabolism）和三羧酸循环（citrate cycle），而NK细胞主要利用脂肪酸和甘油酯代谢（fatty acid and glycerolipid metabolism），ILC则利用磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol signaling）等代谢通路满足它们在妊娠早期增殖分化需求。同时，该研究还发现从妊娠早期到妊娠中期，ILC的转录因子调控网络发生了显著变化。妊娠早期，除关键转录因子GATA3和RORA外，PPARG，SOX13和HOXA5也参与了ILC分化发育过程；而转录因子TOX2，NFIB和TWIST2则在妊娠中期ILC功能成熟过程中发挥重要调控作用。参与NK细胞早期分化发育的重要转录因子除了RORA和IRF8外，BHLHE40，FOS和NFE2L2也扮演着重要角色，而在妊娠中期转录因子PPARA，EOMES 和 LIF则参与成熟NK细胞功能维持。这些结果充分显示了在人类妊娠早中期皮肤发育过程中免疫细胞转录因子谱呈现动态表达趋势，与调控免疫细胞分化发育和功能成熟密切相关。

总之，该研究利用高精度的单细胞转录组测序等技术，全面、详细、系统分析了人类皮肤发育过程中免疫细胞动态变化图谱及细胞重要的生物学特点，揭示了胚胎皮肤发育过程中驱动免疫细胞分化发育和功能成熟的关键信号通路、代谢重编程及关键转录因子。这对我们详细了解胚胎期皮肤免疫细胞发育的动态特征，深入探讨胚胎时期的细胞程序在成人皮肤疾病中再现的发病机制及识别皮肤免疫疾病新的治疗靶点等提供了重要线索。

南方医科大学皮肤病医院徐英萍副教授、张君、胡永飞和李雪飞三位助理研究员为共同第一作者，南方医科大学皮肤病医院荣知立教授和徐英萍副教授、郑州大学第一附属医院边志磊研究员为共同通讯作者，解放军总医院第五医学中心刘兵研究员等对课题实施给予了建议和指导。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109524

制版人：十一

参考文献

1. Ginhoux, F. & Guilliams, M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity 44, 439-449 (2016).

2. Bleriot, C., Chakarov, S. & Ginhoux, F. Determinants of Resident Tissue Macrophage Identity and Function. Immunity 52, 957-970 (2020).

3. Kaplan, D.H. Ontogeny and function of murine epidermal Langerhans cells. Nature immunology 18, 1068-1075 (2017).

4. Reynolds, G. et al. Developmental cell programs are co-opted in inflammatory skin disease. Science 371 (2021).

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