新规 | ADC类抗肿瘤药临床研发中需要关注哪些问题？

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目前，抗体偶联药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域。2022年9月15日，CDE官网发布了《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》征求意见稿的通知，征求意见时限为自发布之日起1个月。本文为大家梳理了对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题并结合自己的解读与大家分享。

一、ADC——肿瘤治疗领域的"生物导弹"

近年来，抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates，简称ADC)是抗肿瘤新药研发热点之一，尤其是在肿瘤治疗领域，被业界人士称为靶向杀伤肿瘤细胞的"生物导弹"。截至2022年初，全球已有14款ADC药物获批上市，7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤。ADC是指由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性，通俗地讲，ADC主要由三部分组成，分别是抗体（制导系统-靶向定位）+连接子（linker）+细胞毒素（也有效载荷（payload）、杀伤性弹药），ADC的优势是在抗体药物高特异性的基础上，增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒 性小分子药物，结构示意图如下。

二、ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题

ADC药物研发热度持续增长，正在引领一个靶向治疗的新时代。ADC药物结构上存在多样性和复杂性，也决定了其在制造、质量控制和临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等，在其研发立题上要重点克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗、提高抗肿瘤疗效等难题。2000年，FDA作为孤儿药批准上市全球首款ADC药物是辉瑞的Gemtuzumab ozogamicin（简称：GO，商品名：Mylotarg），用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于该ADC药物连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应，Mylotarg于2010年撤市。随后辉瑞公司调整剂量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017 年 9 月获得 FDA 重新批准上市（2018年获 EMA 批准），适应证为联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗 15 岁以上急性髓系白血病患者。

《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》阐述了ADC在临床研发过程中需特关注的问题，包括但不限于：

1) 在同一靶抗原不同药物间疗效的差异，建议在早期研究中充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。

2) 同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异，采取何种富集人群的临床开发策略对 ADC 药物的研发上市十分重要，鼓励研发人员在早期临床试验阶段就开展较为广泛深入的生物标志物探索研究，根据 ADC 的靶点特点探索预测性生物标志物、预后性生物标志物、药效学生物标志物等。

3) 最佳给药策略的确定，最佳给药策略的选择需综合考虑抗体和有效载荷之间的 PK、PD 差异，因此，在早期研究阶段全面了解 ADC 药物及其组成部分的 PK 和 PD，以及尽可能探索其与安全性和有效性结果之间的关系非常重要，从而及时合理调整给药方案。

4) 关注脱靶的安全性风险，与靶向相关的安全性风险相比，脱靶相关的不良反应在多数情况下可能是 ADC 不良反应的主要因素。

5) 联合用药，联合增效机制示例如下：

❖ 促进抗肿瘤免疫：ADC 药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性，这很大程度上取决于有效载荷的特性。

❖ 增加ADC 向肿瘤组织的输送。

❖ 靶向 VEGF 信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善 ADC 向肿瘤组织的输送。

❖ 联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力。

❖ 调节抗体靶蛋白表达：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体抗原结合。

ADC——肿瘤治疗领域的"生物导弹"理念提出至今，一直持续不断地创新优化并且获得了极大改进，使之成为肿瘤治疗领域的重要手段之一。《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》的落地实施，将加速助力ADC药物临床研发效率，研究者在开发过程中，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析自身临床优势，合理制定开发策略，不断为肿瘤患者带来新的希望。

参考文献       

[1] http://www.cde.org.cn、中信证券行业报告、上市公司招股书等