加速新冠疫苗研发：里程碑、经验和前景

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关键词：研发

资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2022-03-05

摘要： 开发对抗传染病的有效疫苗是一个复杂、长期和涉及多方的过程。冠状病毒病 (COVID-19) 于 2019 年底出现并到 2020 年初在全球传播，为了加快针对该新型病原体疫苗的研发，美国政府发起了一项加快疫苗研发的运动，将公共和私营部门的专业知识和基础设施连接起来。我们可以从多种候选疫苗的快速发展中看出这项举措的成功，其中几种候选疫苗具有疗效，且现在正在全球范围内进行管理。在这里，我们回顾了美国政府开展工作过程中一系列里程碑事件、所使用的方法以及随后的结果。我们讨论了 COVID-19 疫苗研发的现状，并为如何更好地利用伙伴关系和准备应对未来的公共卫生大流行紧急情况提供了一个视角。

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前言

美国首例新型冠状病毒2019（2019-nCov）病例报告于2020年1月31日发表在《新英格兰医学杂志》上。在此后的一年半中，已有超过3440万例确诊为现在公认的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2），该病毒会导致 2019 年冠状病毒病（COVID-19），截止到发稿日，美国有超过60.8万人丧生。在全球范围内，这些数字更具破坏性，报告的病例超过 1.95 亿，死亡人数超过410万。这种病原体对全球的公共卫生和国家、人民的生命财产安全都造成了极大的威胁。被认为是1918年西班牙流感爆发以来对世界造成最大危害的一类呼吸道病毒。2020 年初该疾病传播呈指数级增长，相关病例预测要求采取综合应对措施，其中包括公共部门与私营企业合作，为这种新疾病制定预防和治疗方法。

其中最为基础的是开发出能够阻止COVID-19发病、重症和相关死亡的疫苗。为了实现这一目标，美国政府与制药、生物技术和相关的学术人员密切合作，制定了一项计划，利用几十年间在新疫苗平台、病毒免疫学、结构生物学和蛋白质工程等方面的研究进展，以及临床相关的试验操作专业知识，来快速开发、评估、制造和部署有效的 SARS-CoV-2 疫苗。同样值得注意的是，美国卫生与公众服务部 (HHS) 于 2020 年 2 月 4 日发布了“突发公共卫生事件的决定”，该宣布称“公共卫生紧急情况有可能对国家安全或居住在国外的美国公民的健康和安全造成威胁，并且涉及一种新型冠状病毒（2019- nCoV)''（卫生与公共服务部，2020 年）。与此同时，通知还概述了颁发紧急使用授权(EUA)的标准。在病原体鉴定不到 1 年的时间里，多种疫苗已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的 EUA，从而能够在突发公共卫生事件期间开始广泛接种疫苗（图1）。

图1 导致nCoV-19疫苗成功开发的里程碑和事件

授权近6个月后，伴随着美国疫苗接种运动大规模的进行，疫苗研究也仍在推进，以确定加强免疫后疫苗的持久性和适应症，并评估其对儿童和特殊人群的安全性和免疫原性。与此同时，对新出现的SARS-CoV-2变异株的流行病学、传播性、致病性以及抗原和免疫逃避特性的基础和临床研究也在继续进行。为了应对未来可能出现的新的病原体以及制定针对已知或未知的具有大流行潜力的病毒的医学对策，必须进一步激励全面的防范计划，包括改进全球监测以及开发诊断、疫苗和已知感染人类的主要病毒家族的治疗产品。

这种COVID-19疫苗开发的策略将作为一种对抗新病原体的现代疫苗学工具、作为美国政府应对机制的关键步骤(最初称为扭曲速度行动[OWS])，以及用于行业伙伴关系和高效临床试验进行的合作机制。此外，我们讨论了这一过程中所吸取的经验教训，并提出了未来针对大流行的防范和应对方法。

现代疫苗学：结构引导的疫苗设计

具有挑战性的病毒疾病推动了现代疫苗设计技术的进步，传统的疫苗设计和开发方法不再适用。现代疫苗学利用病毒免疫学、结构生物学和新型疫苗平台等，这些平台可以诱导更为安全、有效的免疫保护。其中，取得进展的一个主要领域一直在定义病毒表面蛋白的结构以及详细了解保护性抗体如何靶向这些蛋白质。源对流感、人类免疫缺陷病毒（HIV）和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒表面蛋白研究的研究，对于加深我们对蛋白质结构如何影响复杂表面蛋白免疫识别的理解产生了至关重要的作用。基于结构设计的一个主要目的是将亚稳态病毒表面蛋白保持在被有效中和抗体识别的天然构象中。该领域的一个关键里程碑是 RSV 融合 (F) 表面蛋白的稳定化，从而提高了 1 期临床试验中的免疫原性以及该疫苗和相关候选疫苗的高级临床测试。由于认识到稳定病毒表面蛋白作为免疫原的重要性，研究人员还分析了HKU1β-冠状病毒的原子级结构，并随后评估了在HKU1、SARS和中东呼吸综合征（MERS）的刺突蛋白中引入稳定突变的影响。研究结果表明，将蛋白质跨膜部分中央螺旋中的两个连续氨基酸改变为脯氨酸有助于稳定刺突蛋白的天然构象，增加蛋白质表达，并提高免疫原性。新型冠状病毒的序列于 2020 年 1 月 11 日可用，序列比对允许将两个脯氨酸突变引入我们现在称为 SARS-CoV-2 刺突蛋白中，幸运的是，这一发现促进了高质量免疫原性刺突蛋白的快速、成功设计和生产，从而在COVID-19大流行开始时推动了诊断学、治疗学和疫苗的快速发展。

疫苗平台技术进展

传统疫苗以某种形式复制病原体，无论是减毒活疫苗或灭活疫苗，还是像乙肝最初的疫苗那样，作为病原体的亚单位，以重组蛋白或蛋白颗粒的形式提供。这些疫苗平台对许多病原体都非常有效，包括麻疹、脊髓灰质炎、乙型肝炎和人乳头瘤病毒 (HPV)，但在疫苗开发方面仍然存在重大差距。新的疫苗平台包括基于基因的平台，该平台以允许身体产生疫苗抗原的方式编码目标抗原。基于基因的技术包括基于核酸的疫苗（DNA 和 mRNA）和病毒载体，例如重组腺病毒 (rAds)，宿主细胞内源性产生的疫苗抗原部分模拟了自然感染的免疫反应，并促进了CD4+和CD8+T诱导的细胞反应以及体液免疫反应。对于COVID-19，mRNA 和 rAd 载体均已证明可诱导有效的免疫保护。病毒载体，例如人类 rAd26 或黑猩猩载体 (ChAd)，可以很容易地进行操作以表达感兴趣的基因，并通过标准化的制造过程生产，从而促进临床评估的快速途径。同样，mRNA 平台的一个特殊优势是可以快速设计和生产候选疫苗。 mRNA疫苗及其脂质纳米颗粒成分的合成化学性质避免了细胞培养过程中生长必需物质的添加，从而简化了生产工艺，缩短了进入临床的时间。

虽然基于基因的平台因其快速应对能力被重视，但重组蛋白技术，尤其是与新的强大佐剂结合时，具有几个潜在的优势特征。重组乙肝、HPV类病毒颗粒等蛋白疫苗已获得全球使用许可，具有大量的安全性和免疫学数据可供参考，能够降低成本大批量生产，可用于不同的人群。鉴于各种疫苗平台的不同特性，美国政府 COVID 响应团队认为使用多种平台技术开发和测试疫苗很重要。首先，尚不清楚哪些疫苗平台可以有效生产并迅速进入3期试验。其次，关于哪个平台具体可接受的安全性及保护效力也需进一步验证。这导致了人们决定同时为三个不同平台的开发提供资金：mRNA、rAd载体和亚单位疫苗。

SARS-CoV-2疫苗开发的科学基础

刺突蛋白是冠状病毒粒子的主要表面特征，负责附着和进入靶细胞，使其成为中和抗体的重要靶点。同时，刺突蛋白有着较大的分子量，含有的氨基酸数量大约是 HIV Env 或 RSVF的两倍，并且已知含有多个 T 细胞表位。因此，刺突糖蛋白是首选的疫苗靶抗原，它可以通过几种不同的方式传递。无论是基于蛋白质还是基于基因的冠状病毒 (CoV) 刺突传递，都需要对刺突状结构做出大量疫苗设计选择，这将决定其生物物理和抗原特性，影响可生产性，并最终可能影响免疫原性和疫苗功效。一种选择是包括具有表面外结构域（S1）和跨膜结构域（S2）的整个刺突蛋白。另一种选择是仅包括外结构域（S1）或外结构域的子域，如受体结合域（RBD）。RBD能够结合血管紧张素转换酶2ACE2受体使病毒吸附在宿主细胞表面。由RBD组成的疫苗可以诱导强大的中和活性，特别是在对靶细胞上高水平的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体进行检测时，可能偏向于检测阻断附着的抗体。针对N端域（NTD）或跨膜域的抗体也可以通过干扰蛋白质重排来中和病毒，导致融合抑制。因此，使用整个刺突胞外域有可能诱导更广泛的特异性抗体，包括那些可以通过不同机制中和并且理论上对免疫逃逸更具抵抗力的四级表位。当表达为可溶性蛋白质时，刺突三聚体需要一个 C 端三聚结构域来维持其结构。另一方面，RBD的大小只有全长S蛋白的 1/6 左右，可以作为单体呈现，潜在地提高了制造的简易性和成本，并且可以以纳米颗粒形式显示。

刺突蛋白是S1/S2 异源二聚体的三聚体，S1 和 S2 之间的弗林蛋白酶裂解位点 (RRAR) 对介导融合过程很重要，但对于蛋白质折叠和组装成功能性三聚体的正确构象不一定很重要。对于基于蛋白质的疫苗，用像GSAS等氨基酸连接子来替换furin酶切位点会产生更均一的蛋白。对于利用基因载体表达的刺突抗原，维持跨膜结构域并使刺突固定在细胞膜上比设计从细胞分泌的抗原具有更高的免疫原性，目前的mRNA和病毒载体疫苗采用这种方法（表1）。在跨膜环境中，刺突蛋白似乎是部分稳定，弗林蛋白酶裂解位点可以保留（例如 Moderna、BioNTech/Pfizer mRNA 和阿斯利康 rAd 载体）或发生突变（例如 Janssen 的 rAd26 或 Novavax 候选物）。

疫苗抗原递送的配方和方式有多种选择，全面讨论超出了本综述的范围。世界卫生组织 (WHO) 清单上已列举的COVID-19 候选疫苗已超过280种，其中 100 多种已达到临床评估，一些最先进的已获准紧急使用上市。

表1 COVID-19 疫苗平台、生产商和候选疫苗

COVID-19 疫苗平台、生产商和候选疫苗以及非 OWS COVID-19 疫苗平台、生产商和候选疫苗的示例。 Pfizer/BioNTech、Moderna、AstraZeneca、Janssen、Novavax 和 Sanofi/GSK 疫苗均基于Wuhan-Hu-1刺突蛋白序列。赛诺菲产品将包括单价蛋白 (Wuhan-Hu-1) 和二价产品（Wuhan-Hu-1 + 基于 beta [B.1.351] 序列的蛋白）。

快速疫苗开发的新模式

2020 年初，随着 SARS-CoV-2 大流行在全球蔓延，一家最终被称为 OWS 的美国政府科学企业开始制定应对疫情的协调应对策略。来自HHS下属的生物医学高级研究与发展局 (BARDA) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 的科学家开始系统地评估70多种潜在的 SARS-CoV-2 候选疫苗和疫苗技术。关键评估标准包括可靠的临床前数据、疫苗平台经验、疫苗设计评估和功效预测、给药方案、可制造性和预期安全性。

在这些最初的努力中，来自BARDA和NIH的美国政府高级官员正在计划一种广泛的全方位方法，以应对COVID-19大流行的医疗对策的临床前和临床开发、疫苗生产和分发。这最终导致向防备和应对助理秘书长办公室（ASPR）和卫生和公众服务部领导层提出建议，以形成对这种新的大流行病原体的全面综合响应，并于2020年5月15日正式宣布OWS。OWS是一个综合项目，主要由HHS组成，包括ASPR、BARDA、NIH、疾病控制和预防中心（CDC），以及国防部（DoD）的组成部分, 同时具备医学研究和后勤能力。OWS疫苗开发团队选择了领先的候选疫苗进行高级开发。

这些选择包括具有快速向临床发展潜力的mRNA疫苗、具有大量临床数据的病毒载体疫苗和传统的佐剂蛋白疫苗等疫苗平台。这一战略反映了这样一种认识，即虽然发展速度是一个关键目标，但对于哪些疫苗设计和平台技术能够满足安全性和临床疗效的关键标准，以及数百万剂产品的规模化生产能力，存在不确定性。通过选择新的和传统的疫苗平台并测试几种疫苗设计，人们相信实现一种或多种成功产品的可能性将最大化。重要的是，OWS的疫苗开发工作依赖于与负责产品制造、高级开发和许可的制药和生物技术公司的合作。OWS 资助的项目不包括传统的灭活全病毒 (IWV) 疫苗方法，但 IWV 疫苗已由其他经验丰富的疫苗开发团队开发，例如国药集团，以及印度来自巴拉特生物技术公司的 Covaxin。此外，俄罗斯加马莱亚国家研究中心开发了一种基于 rAd26 prime 和 rAd5 boost 的 rAd 疫苗，CureVac 目前正在对其候选 mRNA 进行 3 期试验（表 1）。这一观点将侧重于美国政府支持的疫苗的先进开发。

在选择用于资助和高级开发的候选疫苗后，OWS 科学家面临着基本的运营决策：(1) 如何形成公私合作伙伴关系以便安全地加速这些候选疫苗的临床开发，(2) 如何有效地设计和进行安慰剂对照疗效试验，确保在社区传播活跃的临床场所测量关键终点并遵守 FDA 指南，以及 (3) 如何促进对同步功效试验的管理和监督，并确保 OWS 能够有效评估多种候选疫苗的功效和免疫相关性。为了实现这些目标，同时保持行业发起人对产品和监管过程的控制，OWS 为独立但协调的 3 期疫苗试验建立了范例。协调试验将是随机安慰剂对照试验，其主要终点高度一致（例如，预防有症状的 COVID-19) 并能够建立疫苗效力 (VE) 的点估计值> 50%，95% 置信区间 (CI) 的下限高于30%，如 FDA 指南所示。此外，我们调整了研究规模，以在6个月内获得最终分析。同时，NIH 建立了一个共同的独立数据安全和监测委员会 (DSMB)，由来自政府和学术界的专家临床医生和统计学家组成，以监督试验。OWS 还开始建立一套经过验证的核心检测方法，以测量疫苗诱导的结合和中和抗体反应，以及一个生物统计小组来评估数据。因此，每个试验都会有一套共同的免疫测量方法，以评估潜在的保护免疫相关性，并促进跨方案比较。

出于以下几个原因，独立的协调临床试验方法比使用普通安慰剂的主方案更受青睐：(1) 3 期试验不会同时进行，因为每个申办方可能会按照其产品开发时间表规定的时间启动3期疗效试验，(2) 所需的疫苗试验规模很大，需要 30,000-60,000 名参与者，并且 OWS 用 3 - 5 个这种规模的组来管理此类试验的所有操作方面是不可行的，以及（3）在确定疫苗效力方面，许可证或紧急使用申请必须由产品的药品生产商提交（根据FDA法规的定义），如果关键安全性和临床结果数据由同时持有给定产品必要制造数据的产品生产商保存，则这是最有效的。因此，OWS方法的一个关键原则是，每家公司都是监管机构，负责进行自己的3期试验，但试验将与OWS和NIH合作进行，并由共同的DSMB监督。为了满足大量研究注册的需要，国家卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID），将其现有的艾滋病司（DAIDS）和微生物与传染病司（DMID）临床研究网络与其他国防部站点以及退伍军人事务临床网络中的一些站点合并为一个称为COVID-19 预防网络 (CoVPN；https://www.coronaviruspreventionnetwork.org) 的组合网络。CoVPN 由学术机构和基于医院的研究站点组成，这些站点将招募研究志愿者以及每个疫苗生产商选择的合同研究组织站点。因此，除了辉瑞公司是在没有 OWS 支持的情况下进行的试验外，其他第三阶段试验都是行业生产商与NIH和OWS团队之间密切合作进行的。

为了设计和实施第3阶段方案，确保不同种族和民族的人群以及受COVID -19影响过大的人群的注册，来自OWS的临床研究专家与来自CoVPN和每个生产商的临床试验和参与者招募专家一同工作。制定了提供实时指标和预测的 COVID-19 发病率的报告旨在为站点选择和优先排序的决策提供信息。材料包括美国县级人口统计、病例、住院、检测率和死亡等数据点，以及 CDC 病例预测集合模型和针对申办方前瞻性试验地点选择量身定制的扩展时间跨度流行病学模型。为了进一步支持多样化的参与者注册，高级科学领导参加了社区论坛，以提高对研究参与的认识，并利用公共和社交媒体参与社区互动 (https://covid19community.nih.gov)。此外，CoVPN 和 NIH 推出了一个基于网络的参与者筛选登记表，个人可以通过该注册表自行报告相关的家庭、社会和健康状况指标，以方便试验站点招募人员筛选参与者。

疫苗部署的一个关键是在临床开发过程的早期（在第 3 阶段结果可用之前），美国政府对候选疫苗商业规模生产的投资。商业规模的生产是一个复杂而讲究的过程，这项投资确保了一个成功的疫苗疗效试验可以迅速转化为公共卫生干预措施。虽然总体上取得了成功，但在某些疫苗产品的制造过程中仍存在挑战，包括试剂的可用性、产品的分析评估以及最终分装/完成，即用疫苗灌装小瓶并完成药品包装以供分发的过程。这表明优化应急制造能力应该成为未来准备重点的一部分。

功效试验和研究结果

2020 年 7 月 27 日，在 SARS-CoV-2 的第一个序列发布仅 6 个多月后，Moderna 和辉瑞 / BioNTech 都招募了第一批志愿者参与其COVID-19 疗效试验研究。Moderna 在美国99 个临床试验地点进行了他们的 3 期研究，并招募了不同的志愿者队列。辉瑞 / BioNTech 在全球 150 个地点进行了他们的 3 期疗效试验，包括美国、阿根廷、巴西、南非、德国和土耳其。阿斯利康 (AstraZeneca) 于 2020 年 8 月 31 日启动了一项 3 期疗效试验，其中包括美国、秘鲁和智利的 88 个临床试验点，以评估其研究用 COVID-19 疫苗产品。Janssen 于 2020 年 9 月 21 日开始在阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁、南非和美国参加其 Ad26.COV.S 产品的国际 3 期试验。为了评估他们的 COVID-19 疫苗产品，Novavax 于 2020 年 12 月 28 日在美国和墨西哥的临床站点启动了一项功效试验。2021 年 5 月 27 日，赛诺菲与葛兰素史克合作，启动了一项两阶段的全球疗效试验。第一阶段目前正在评估基于原始（武汉-Hu-1）SARS-CoV-2 菌株的佐剂重组刺突蛋白，第二阶段将包括一种二价产品，该产品是原始菌株蛋白与基于关注变异（VOC）β（B.1.351）菌株的蛋白共同配制的混合物。

作为这些 3 期试验的显著有效实施以及 2020 年中后期 COVID-19 感染的不幸激增的证明，在不到 6 个月的时间里积累了建立疫苗效力所需的终点数量。因此，第一个疗效数据出现在 2020 年 11 月，辉瑞和 Moderna 宣布在预防症状性 COVID-19 感染方面的疗效为 94%–95%。基于这些疗效结果和强大的安全性，辉瑞/ Bio-NTech 于 2020 年 11 月 20 日向 FDA 提交了 EUA 申请，并于 2020 年 12 月 11 日获得批准。2020年11月30日，Moderna提交了EUA申请，该请求由FDA于2020年12月18日发布。 2021 年 2 月 4 日，Janssen 提交了一份EUA 申请，并于 2021 年 2 月 27 日签发。虽然阿斯利康和 Novavax 尚未根据其关键功效试验的结果在美国提交 EUA，但独立审查的读数提供了候选疫苗功效的迹象（表 2）。此外，阿斯利康疫苗已获得多个监管机构的使用授权，包括英国药品和保健品监管局 (MHRA) 和欧洲药品管理局 (EMA)。赛诺菲有效性试验的注册仍在进行中。第 3 阶段数据的一个重要方面是对严重 COVID-19 具有持续高水平疗效（表 2）。例如，在包含 170 例 COVID -19 病例的 Moderna 3期数据中，有30例严重病例，且都发生在安慰剂组中。重要的是，疫苗功效的评估并未随着 EUA 的提交而结束。在完全生物许可申请 (BLA) 时，将有更多 COVID-19 病例用于评估现实环境中的疫苗效力，并通过对分离株进行测序来推断对研究人群中流行的变异的保护作用来评估突破性病例。此外，FDA 要求对疫苗参与者进行至少 2 年的持续监测。一旦确定疗效，安慰剂接受者将被提供疫苗并被要求留在研究中进行随访。这为在这些研究的背景下评估保护持续时间提供了额外的机会，同时继续监测志愿者的安全，尽管没有同期对照组。

值得注意的是，最近报道的 CureVac mRNA 疫苗编码跨膜锚定稳定刺突蛋白的结果表明，对有症状的 COVID-19 的疗效相当令人失望，为 47%。据报道，与 Moderna（100 mg 剂量）和 Pfizer-BioNTech（30μg 剂量）相比，尽管 12μg 的剂量相对较低，但该疫苗具有相对高水平的全身反应原性。我们不知道是什么导致了这种较低的功效，但除了较低的剂量外，核苷酸的修饰、序列的密码子优化以及用于封装 mRNA 的 mRNA 制剂或脂质纳米颗粒的其他特征可能存在差异。

表 2. 随机、安慰剂对照的疗效试验结果

Pfizer/BioNTech、Moderna 和 Janssen 在研究结果出版物中报告以及 AstraZeneca 和 Novavax 在新闻稿中公布的随机、安慰剂对照疗效试验结果，包括点估计和 95% CI。破折号表示未知或尚未确定。

来自个别生产商的额外 2、2b 和 3 期 RCT 证明了针对 SARS-CoV-2 变体的 AVE。

疫苗安全：大规模实时安全监测的挑战

由于预防性疫苗主要在健康人群中进行评估并在普通人群中分发，因此需要高标准的安全性。为满足这一要求，CDC 和 FDA 开发了大型综合被动和主动疫苗安全监测系统，收集报告的结果以及在给定时间段内调查数亿份医疗保健或保险记录。但冠状病毒大流行带来了一种不同寻常的新情况，要求对可能在有限时间内接种疫苗的所有美国成年人进行实时安全监测。CDC 通过创建新的授权后安全监控工具 V-safe(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019ncov/vaccines/safety/vsafe.html) ，迅速调整了其经过验证的授权后监控系统，该工具旨在专门部署以实时跟踪接种疫苗的个人，包括也通过自定义注册进行调查的怀孕人群。尽管在疫苗的整个开发周期和部署过程中都会监控安全性，但只有在数百万人接受干预后才能检测到与免疫（或任何药物）相关的某些罕见不良事件。在过去的一年中，在评估阶段或部署期间，令人放心的观察安全系统在运行,实时检测潜在的不良事件信号，并使卫生专家能够快速调查和公开讨论与授权紧急使用的个别疫苗的可能性。当 Janssen 在观察到严重不良事件并与 DSMB 和 FDA 合作审查数据并安全恢复试验后，能够在其 3 期试验期间迅速暂停给药时，安全性检查是显而易见的。CDC 安全系统还有效地促进了罕见不良事件的快速获益和风险分析，例如分别与 mRNA 和载体疫苗相关的过敏反应和血栓形成血小板减少症结果，以及最近 mRNA 疫苗与年轻人心肌炎之间的可能关联。这些免疫安全系统将继续调查冠状病毒疫苗，在未来几年为公众提供保证。在危机中，获取数据、分析结果和基于科学证据发布建议的能力需要无与伦比的协调和努力，以确保公众的信任。同样需要强调的是，激励透明度以获得公众信任是整个USG领导的操作的优先事项。

这一点在前所未有的公开分享中得到了体现，包括发布第3阶段疗效试验方案，发布EUA提交材料，讨论在每个FDA疫苗和相关生物产品咨询委员会(VRBPAC)会议，以及开放审查安全数据咨询委员会免疫实践(ACIP)会议。

真实世界的疫苗有效性和持续时间保护

一旦疫苗获得授权或许可使用，就可以使用病例对照和观察研究来评估现实世界的疫苗有效性（RWE）。这些信息说明了疫苗在获得授权后在更广泛人群中的表现，包括那些具有更广泛的基础健康状况、更大的年龄分布以及在控制较差的临床环境中的人群。RWE 数据不断积累，并证实和增强了随机对照试验结果，该结果显示对有症状的 COVID-19 具有很高的疗效，对严重疾病、住院和死亡的疗效甚至更高（表 3）。了解在最初6个月观察后的疫苗效力持续时间将需要持续监测。作为疫苗有效性的潜在替代物，一年多前进行的第一阶段临床试验志愿者中疫苗诱导抗体的水平已经得到监测。最近的研究表明，针对原型SARS-CoV-2毒株进行检测时，接种疫苗的个体在免疫后至少6个月内保持可检测的中和抗体水平。然而，当对具有抗原性差异的 VOC进行测量时，例如beta或delta，个体的血清中和效价会出现不同程度的下降，如下所述，并且可能不那么持久。这些数据并不一定表明疫苗介导的对某些 VOC 的保护作用会丧失，因为快速的记忆反应仍然可以提供临床保护，尤其是对严重疾病的保护。然而，重要的是继续监测疫苗诱导的免疫反应的持续时间，并将这种分析与从保护相关性 (CoP) 分析中学到的知识相结合。最重要的是，我们需要对接种疫苗的人进行持续的临床监测，以评估保护的持续时间和保护水平，包括老年人或那些对疫苗接种反应较弱的免疫调节药物人群。此类临床数据可以通过对疫苗突破性感染进行基于序列的监测来增加。

表 3. 真实世界的疫苗有效性数据

通过对辉瑞/BioNTech、Moderna和阿斯利康产品的授权两剂方案和Janssen的1剂方案进行病例对照和观察性研究评估的真实世界疫苗有效性 (RWE)。SARS-CoV-2 变体的值范围包括疫苗对感染/症状感染 (I/SI) 和严重疾病 (SD) 的有效性，包括住院和死亡。破折号表示未知或尚未确定。

疫苗有效性和关注的变种

正如对单链RNA病毒所预期的那样，整个SARS-CoV-2基因组随时间发生随机突变。随着COVID-19大流行的继续，导致有利氨基酸替换的突变正在积累，可能影响病毒传播的效率，并有助于免疫逃逸。此类VOC以惊人的速度出现和传播——这可能是由于持续传播导致的全球范围内的大量感染，以及在某些情况下由 SARS-CoV-2 在免疫功能低下个体的长期病毒复制和脱落过程中的选择所致。特别是，刺突蛋白的抗原变异可通过中和自然感染或疫苗接种产生的抗体导致识别能力降低。例如，疫苗诱导的针对最具抗原多样性的 VOC β 的中和抗体滴度通常比针对原始 SARS-CoV-2 毒株低 5 到 8 倍。这引起了人们的担忧，即目前基于 SARS-CoV-2 原型分离株的疫苗可能对某些 VOC 的效果较差。幸运的是，到目前为止，第 3 阶段的数据和新出现的 RWE 数据都令人放心（表 3）。疫苗的功效——针对有症状和严重疾病的保护——仍然很高，包括针对 VOC（表 3）。然而，重要的是要注意，保持高水平的针对所有循环变异的中和抗体对于促进上呼吸道的保护并最大限度地减少病毒传播很可能是必要的。因为 delta 变异在世界许多地方变得占主导地位，监测针对这种变体的疫苗有效性将是必不可少的。幸运的是，根据血清中和数据，与 β 变体相比，当前的疫苗似乎诱导了更高水平的针对该变体的中和抗体。

特殊人群：儿童、孕妇和免疫力低下的人

随着第 3 阶段研究的进行，美国资助的制造商和机构已经系统地解决了特殊人群（包括年轻人群）中疫苗的安全性和免疫原性问题，包括孕妇和哺乳期妇女，免疫功能低下的受试者，以及患有自身免疫性疾病、哮喘和其他可能影响疫苗效力或疾病严重程度的疾病的人。辉瑞最近修改了他们的EUA适应症，为12-15岁的青少年人群进行免疫接种。Moderna 已证明其 mRNA-1273疫苗在青少年中的有效性、安全性和免疫原性，于 2021 年 6 月 10 日提交了青少年指定的EUA 申请。目前正在招募儿科队列进行剂量发现、年龄递减研究，对其反应性和安全信号进行密切监控，预计将在年底获得授权。

建议在怀孕期间接种疫苗，不仅可以通过胎盘主动转移抗体来保护出生后头几个月的新生儿，还可以保护母亲（和胎儿）在怀孕期间发生感染时免受危及生命的后果。CDC ACIP 建议孕妇根据多种因素与其提供者协商接种 SARS-CoV-2 疫苗，包括数据表明与非孕妇相比，孕妇患严重 COVID-19 疾病的风险增加。此外，CDC 建立了新的监测工具、登记处和研究，以密切跟踪和研究接受 COVID-19 疫苗的孕妇和哺乳期妇女。随着数据的快速积累和观察性前瞻性研究招募了数万名选择接种疫苗的孕妇，由于大量证据表明怀孕期间接种疫苗的安全性和有效性，不太可能对EUA 疫苗进行正式的安慰剂对照研究。

了解COVID-19疫苗接种对免疫功能低下患者的影响的研究正在进行中，初步结果表明，根据特定人群的不同，疫苗接种会产生不同的反应。其他研究将招募患有特定疾病的患者，如风湿病、癌症、器官移植和免疫抑制治疗。这些研究旨在表征具有不同免疫抑制水平和特征的个体对疫苗的安全性和免疫反应，并测试修改后的疫苗接种计划，以告知保护这些患者免受严重疾病所需的步骤。虽然大多数免疫功能低下的个体不符合第 3 阶段疗效研究的资格，但通过稳定治疗得到良好控制的 HIV 感染者 (PLWH) 也被包括在内。最终每项研究中的 PLWH 数量太少，无法全面确定疗效。

流行病备战——成功、差距和经验教训

美国正在缓慢地摆脱一场毁灭性的公共卫生危机。虽然这次传染病的爆发有助于提高我们对免疫、病毒生物学和首次人体研究的加速途径的理解，但在诊断和制造能力以及设计考虑到分配和获取目标的医疗对策方面依然存在差距，而且需要预先建立机构间系统来协调对大流行威胁的反应已变得明显。

需要从 SARS-CoV-2大流行中吸取关键教训，并用于告知我们如何系统地为未来尚未识别的传染病病原体（病原体 X）做好准备。在这种情况下，，由于SARS-CoV和MERS-CoV引起的乙型冠状病毒出现，这十多年间进行了大量的基础研究、规划，因此，在发现一种新型病毒后不到一年的时间里，我们有可能获得可用于广泛免疫的授权疫苗。科学家和公共卫生官员现在需要回答两个关键问题：(1) 在这场大流行的预期或过程中，还可以采取哪些措施来更快地对人群进行免疫接种，以及 (2) 还需要采取哪些措施？对可能来自已知感染人类的其他 25 个病毒科（冠状病毒科除外）之一的病原体 X 做好充分准备？这将需要在政府机构和学术机构之间实施全面的大流行防范计划，并与制药合作伙伴合作，以主动应对新出现的病毒威胁。这包括实施或扩大全球监测和识别新病毒；基础和转化研究，以建立快速反应所需的知识和试剂；选定原型病毒病原体的早期产品开发；持续支持强大的国际临床试验基础设施和部署能力；国际监管机构之间预先建立的协议和联盟；以及预先存在的公私伙伴关系、学术合作和政府协议，以管理有效全球应对所需的合作和沟通。

过去 18 个月发生的事件凸显了主动预防流行病和快速反应能力的重要性，并有助于阐明两者所需的不同类型的活动和能力。防范需要对关注病原体的基础研究和知识积累进行长期投资。对于病毒，这将意味着生成关于关键抗原靶点的结构生物学、抗原设计的蛋白质工程、发病机制、动物模型开发、免疫机制、试剂生成以及来自每个病毒家族或属原型的早期临床评估的详细信息。理想情况下，这将包括将一些产品推进到第1 阶段和第2阶段，并准备好一些疫苗和单克隆抗体原型，以便在未来爆发时进行功效测试。对于全新的病原体，快速的大流行反应意味着有一个通用的疫苗设计策略，以激发最佳的B细胞和T细胞反应，包括基于具有共同表型特性的原型病毒的中和抗体表位的知识。除了将介入产品储存在库存中并具备快速设计的知识外，大流行应对准备的另一个要素是拥有可用于进行高级临床测试的物理基础设施和临床网络。应急响应能力可能部分来自于备灾所需的补充活动。利用分子工具进行监测的站点可能成为化验和诊断开发的中心。准备的基础和转化研究活动可以转向产品开发和响应所需的临床前研究。为血清调查和常规开发计划建立的前瞻性队列和网络可以成为测试新医疗对策 (MCM) 的临床试验场所。

COVID-19 揭示了提供预防性疫苗和治疗剂的复杂操作和后勤保障。为核苷酸、脂质、细胞培养基、小瓶、注射器和许多其他必需品建立供应链一直具有挑战性。今年，维持冷链和向农村或低收入或历史上被剥夺权利的人口公平分配产品的困难以及管理流行病的许多其他因素已经凸显出来。我们还了解到，应对大流行需要全球视角。在大流行期间，主要在高收入国家（HIC）应用的解决方案将无法控制全球传播，也无法阻止其他地方可能逃避有效MCM的变种的出现。相反，应该协调全球努力，在区域问题成为大流行威胁之前解决它们。这将需要一种新的方式来组织和管理全球资源，并将通过在低收入和中等收入国家 (LMIC) 建立技术专长和制造能力来促进。理想情况下，我们应该改进和扩大许多旨在解决国际传染病危机的成功合作范例。最近埃博拉病毒爆发就是这种情况，最终通过与受影响国家的科学专家密切合作，批准了预防性和治疗性MCM。HIC在支持用于监控、产品开发和制造的资源分配方面显然是互惠互利的。过去用于这种方法的资源有限，部分原因是为仅限于中低收入国家的问题开发 MCM 可能没有直接的商业价值。在过去 1.5 年全球经济损失了数十万亿美元之后，每年花费数十亿美元用于大流行防范的基础研究和扩大中低收入国家的研发能力以改进大流行应对的成本效益分析发生了变化。

幸运的是，mRNA和rAd等更灵活的新平台技术的出现不仅非常高效，而且有可能加快临床级疫苗的生产时间，并与区域生产兼容。这些功能可以简化MCM的商业制造和部署，并且可能适合在LMICs中建立制造基地，以解决区域性疾病。对美国而言，有机会通过为大流行防范提供持续资金和提高国家制造和灌装能力来加强我们的国家应急响应，同时向支持先进MCM开发的美国机构提供必要的资金，包括促进先进的市场承诺。与此同时，美国和其他高收入国家有责任从持续大流行的成功和遗留挑战中吸取教训，并认识到将研发能力扩展到中低收入国家的机会，并建立必要的全球协议和协调，以在区域问题成为大流行威胁之前解决这些问题。

结束语

一种以前未知的、具有高度传染性的呼吸道病原体突然出现是造成全球大流行的原因，因此需要快速开发和测试疫苗。这项工作得益于十多年来疫苗抗原设计和新疫苗平台技术的进步。这些最初的COVID-19疫苗的快速发展和高保护效力并非偶然。这一成功既得益于对新疫苗技术的战略投资，也得益于免疫原设计的进步，如I类病毒融合蛋白融合前构象的稳定。对于 COVID-19，这种基于结构的疫苗设计产生的中和抗体水平可以超过自然 COVID-19 感染产生的水平。回顾过去，成功之路凸显了投资于基础病毒学和疫苗学研究并利用原型病原体方法、获得可用于大规模使用的灵活制造平台以及能够与经验丰富的试验人员快速设计和启动关键功效研究的重要性。美国和国际公共卫生专家现在需要分析经验教训，坚持全球协议和大流行防范承诺，从而提高大流行应对能力，包括向中低收入国家转让技术和制造能力，并加强监测工作以识别潜在病原体，预防或控制未来的人畜共患病蔓延。

原文来源：Bok K, Sitar S,Graham BS, Mascola JR. Accelerated COVID-19 vaccine development: milestones,lessons, and prospects. Immunity. 2021 Aug 10;54(8):1636-1651.

为了探讨核酸药物和核酸疫苗领域研究趋势，寻求核酸药物递送、脱靶、毒性等难点问题解决方案，为科研工作者和研究机构搭建沟通平台，加深学术交流和产业化合作，推动核酸药物与疫苗的研发进程， 2022核酸药物和疫苗创新峰会将改期定于4月23-24日在上海召开。 组委会将力邀国际、国内著名专家、企业家、投资人做精彩报告，并邀请产业链上下游企业出席。

名称：2022核酸药物和疫苗创新峰会

时间：2022年4月23-24日

地点：上海（酒店定向通知）

规模：600-800人

主办单位：四叶草会展、生物制品圈

协办单位：诺唯赞生物、赛多利斯、森松制药工程

学术支持：斯微生物

媒体支持：药时空、抗体圈、药创客

会议费用：点击二维码即可查询。

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