国内首款！合源生物 CAR-T 上市申请拟纳入优先审评，用于急性淋巴细胞白血病

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关键词：白血病CAR细胞生物上市申请上市淋巴优先审评

资讯来源：Insight数据库

发布时间： 2022-12-14

12 月 13 日，据 CDE 官网显示，合源生物 CAR-T 赫基仑赛注射液上市申请获受理（受理号：CXSS2200093），并于今日拟纳入优先审评，用于治疗成人复发或难治性 B 细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。当前国内尚未有针对该适应症的 CAR-T 产品获批上市。

来自：CDE 官网

赫基仑赛注射液（CNCT-19 细胞注射液）是合源生物自主研发的一款靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法。

12 月 12 日，合源生物在 ASH 年会上披露的关键性临床研究数据显示，赫基仑赛在治疗成人复发或难治性 B 细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）中展示出持久的高缓解率和显著降低的 CAR-T 治疗相关毒性严重性：

总体缓解率（ORR）达 82.1%，中位随访 9.3 个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在 3 个月时仍缓解的患者中，1 年时预计有 80% 患者在持续缓解中。无论是否后续接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。

这是一项单臂、开放、多中心的关键性注册临床研究，旨在评估赫基仑赛注射液用于治疗成人 r/r B-ALL 患者的有效性和安全性。主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后 3 个月时的总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）。次要研究终点包括 3 个月内总体缓解率（ORR）、微小残留病阴性率 (MRD-)、缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）、和总生存期（OS）。

截至 2022 年 9 月 27 日，39 例成人 r/r B-ALL 患者接受了赫基仑赛注射液回输，细胞产品制备成功率 100%。研究结果显示：

在 3 个月时，经 IRC 评估有 25 例患者达到缓解，ORR 为 64.1%（95%CI：47.18, 78.80），其中 20 例为 CR，CR 率达 51.3%（20/39）；达 CR 或 CRi 患者中 MRD 阴性率为 92.0% 。

在 3 个月内，有 32 例患者达到缓解，ORR 为 82.1%（95%CI：66.47, 92.46），其中 26 例为 CR，CR 率达 66.7%（26/39）；CR 或 CRi 患者中 MRD 阴性率为 100%。

表 1：有效性数据总结

在缓解时间以及长期生存获益方面，接受赫基仑赛注射液治疗后，达到缓解（CR/CRi）的患者，显示出可获得持久的缓解（DOR），延长的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。对于回输后 3 个月时仍处于 CR/CRi 的患者（N = 25），其 DOR、RFS 和 OS 显示出进一步延长趋势。后续是否接受移植对于 DOR、RFS 和 OS 无明显影响，即患者后续无论是否接受移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。

具体而言，中位随访 9.3 个月（1.6-19.0 个月），中位 DOR 未达到，预计 12 个月 DOR 率为 66.7%，3 个月时达到 CR/CRi 患者中 12 个月 DOR 率达 80%；至数据截止日，在无后续造血干细胞移植的情况下，最长持续缓解时间已超过 18 个月，患者仍处于持续缓解中，并且在体内可检测到赫基仑赛细胞长期存续。

图1：DOR泳池图

中位随访 8.0 个月（1.2-19.0 个月），中位 RFS 和 OS 均未达到；3 个月内达到 CR/CRi 患者中（N = 32），预计 12 个月 RFS 率和 OS 率分别达 64.4% 和 72.0%；3 个月时达到 CR/CRi 患者中（N = 25），预计 12 个月 RFS 率和 OS 率分别为 80.0% 和 85.6%。

图 2：RFS KM 生存曲线

图 3：OS KM 生存曲线

在安全性方面，安全性优异，展现出显著降低 CAR-T 治疗相关毒性严重性。在 39 例受试者中，33 例（84.6%）受试者发生细胞因子释放综合征（CRS），大部分为 1～2 级 CRS，仅 4 例（10.3%）受试者为 3 级及以上 CRS；4 例（10.3%）受试者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅 3 例（7.7%）受试者发生 3 级及以上 ICANS；所有 ≥ 3 级 CRS 和 ICANS 均得到缓解，无 CRS/ICANS 相关死亡事件发生；无非预期靶向 CD19 CAR-T 治疗导致的不良事件发生。

据 Insight 数据库显示，赫基仑赛注射液于 2019 年 11 月首次获批临床，用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（受理号：CXSL1800106）和复发或难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（受理号：CXSL1800107）。当前，这两项临床试验均已进入注册临床 II 期阶段，并获得 CDE 突破性疗法认定。而本次申报上市的适应症为成人 r/r B-ALL。

赫基仑赛国内开发项目概览

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

除成人 r/r B-ALL 外，合源生物也已启动了针对儿童及青少年（3-18 周岁）人群的注册临床研究，该研究已在今年 8 月获 CDE 临床试验默示许可（受理号：CXSL2200231）。

此外，合源生物同时也在积极推进海外开发进度，今年 1 月赫基仑赛注射液获 FDA 孤儿药资格认定，用于治疗急性淋巴细胞白血病，合源生物表示即将向 FDA 提交 IND 申请。

当前，据 Insight 数据库显示，全球已有 6 款靶向 CD19 CAR-T 获批上市。

全球已获批 6 款靶向 CD19 CAR-T 疗法

来自：Insight 数据库网页版

在国内，药明巨诺瑞基奥仑赛以及复星凯特阿基仑赛已获批上市。不过，与赫基仑赛相比，这三者的适应症布局均有所差异：

赫基仑赛首发适应症为 r/r B-ALL。

瑞基奥仑赛首发适应症则为 r/r 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL），在 2021 年 9 月获批；此后，又在今年 10 月拓展了 r/r 滤泡淋巴瘤（FL）适应症；不过，针对 r/r B-ALL，药明巨诺也有布局，当前正在开展 I 期临床试验（登记号：CTR20220171），并在今年 6 月入组了首例受试者。

而阿基仑赛在 2021 年 6 月在国内首次获批适应症同样是 r/r 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL），不过是三线疗法。此后，又探索拓展至二线疗法，目前已处于上市申请阶段，且在今年 10 月被纳入优先审评（受理号：CXSS2200087）。暂未对 r/r B-ALL 有所布局。

瑞基奥仑赛、阿基仑赛、赫基仑赛全球项目适应症进展对比