合作征集 | Oxervate滴眼液_神经营养性角膜炎治疗孤儿药

神经营养性角膜炎是一种因角膜神经功能受损而导致的罕见病，其成因包括疱疹或其他感染、眼表损伤、眼部或神经外科手术、以及一些如糖尿病等会损害到角膜知觉和营养的全身性疾病。如不及时发现并治疗，该疾病的病情会逐渐加重并导致持续的上皮缺损、角膜溃疡、基质溶解、穿孔和视力下降等。

（来源VCG）

截至目前，神经营养性角膜炎的治疗选择还局限于对症治疗，而不是从疾病的病因及角膜神经损伤入手，对症治疗包括人工泪液、自体血清滴眼液、睑缘缝合术等。其他旨在恢复角膜完整性的外科手术，包括结膜瓣手术和角膜移植，但此类手术都具有侵入性，对眼睛的外观和功能可能造成损伤。

Oxervate（Cenegermin），中文名：塞奈吉明，商品名：欧适维®，是由Dompe farmaceutici SpA公司研制的新药，用于治疗神经营养性角膜炎。

Oxervate作为一种新型的重组人神经生长因子（rhNGF），在结构上与人体内生成的、包含于眼组织当中的神经生长因子（NGF）蛋白质完全相同，这种内源性蛋白质通过多种机制有力支持眼角膜完整性，并直接作用于角膜细胞来刺激细胞的生长与存活。以眼药水的形式给神经营养性角膜炎患者使用，可以帮助恢复眼睛的正常愈合过程，从而修复角膜损伤。

图1 Oxervate

与不含活性物质的滴眼液相比，使用Oxervate治疗增加了30%-40%的角膜完全愈合患者数量，其不良反应主要与眼睛相关，轻度或中度的严重程度随时间变化，因此，欧洲药品管理局（EMA）评定赛奈吉明的效益大于风险。

Oxervate在2015年获得FDA授予的孤儿药资格，在2017年07月欧盟获批上市，2018年08月获美国FDA批准上市，2018年11月被列入国家药监局发布的《首批境外已上市且国内临床急需的新药名单》，2020年08月进口中国。

美国FDA批准是基于两项总计包括151名患者的多中心，随机双盲临床试验。

目前国内暂无Oxervate的生物类似药在研企业，仅原研进口中国，但价格较为昂贵，一盒（7支/盒）价格36625元，一个疗程总费用约29万元，且本品未纳入国家医保目录。

Oxervate目前进口中国，其处方组成及各组分用量在处方中已明确，其审评资料关于产品关键质量也已明确指出，可为自制产品开发、质量标准指定提供参考，但原研产品无详细描述其制备工艺。根据《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行），制剂处方开发应进行处方筛选研究，并尽可能与参照药一致。因此本品在处方组成及用量考察上参照原研产品处方，处方筛选技术难度不高，研发周期较短。

原研产品处方中有含氮气，原研审评资料中无任何与氮气相关的研究数据与描述，仅提出本品蛋白易氧化，因此处方中添加L-蛋氨酸，根据此信息推测原研产品使用氮气极大可能为保护蛋白氧化，原研产品中氮气作用需进行确认。

通过对原研产品逆向剖析，检测产品溶液中溶氧及西林瓶顶空残氧可初步判定本品制备工艺是否进行充氮控氧。如产品进行充氮控氧，制备工艺挑战性较高。该因素也是本品生物类药项目开发的一项重点与难点。制备工艺控氧对于生产挑战性较高，在生产过程中，配液、过滤、罐装、轧盖等工艺均需配备充氮装置，且设备需具备良好的密封性，并且需在线监控各工艺过程溶氧量，以上操作大大提高了生产成本及生产操作的难度。

此外，在小试研发阶段需重点对配液过程溶氧进行考察，并设定溶氧限度及灌装后顶空残氧控制限度。小试研究操作难度较大，对于开放实验室环境，确保无氧条件很难做到，结合实验条件，尽可能使用密封性较好容器进行各工艺操作，且各个工艺均需监控溶氧。

本品除溶氧残氧外，其他指标均为生物制品常规考察与监控项，以原研产品作为对照，自制品各指标均需与原研保持一致，或质量优于原研即可。相对于生物新药而言，生物类似药以原研品作为对照，产品质量已有明确的限度范围，生物类似药制剂开发难度相对较低，研发周期及成本也较低。