研发 | KRAS G12C抑制剂研发激烈，安进已拔得头筹，诺华、贝达药业、再鼎医药等陆续跟进

日前，苏州泽璟生物制药股份有限公司1类新药「ZG19018片」在国内获批临床，适应症为：KRAS G12C突变的晚期恶性实体瘤。

ZG19018是泽璟制药自主研发的一款KRAS G12C选择性共价抑制剂，可以结合至KRAS蛋白分子开关 II区域下方的变构结合口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，将KRAS G12C锁定在与GDP结合的非活化状态，选择性抑制KRAS G12C的活化，抑制下游多条信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。

临床前研究结果显示：ZG19018具有显著的抑制KRAS G12C突变肿瘤生长和细胞增殖的药效作用，具有药物半衰期长和口服生物利用度高等药代动力学特征，且在肿瘤和脑组织中具有高药物浓度。

RAS是人类历史上第一个被发现的致癌基因，其基因突变与约20%的肿瘤有关，其中KRAS基因突变是RAS基因突变中最为常见的种类，占比约85%。而KRAS G12C是KRAS基因突变的一种，约占12%。KRAS G12C基因突变在不同癌种中的发生率不同，其中在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约占3%-5%，在其他实体瘤中大约占1%-2%。

目前，全球首款KRAS G12C抑制剂已经出线，即安进的Lumakras（sotorasib）。Lumakras于今年5月被FDA批准用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。据公司财报，Lumakras在今年第3季度斩获了3600万美元的销售额。

而且，目前还有多款在研KRAS G12C抑制剂，详见下表。

JDQ443是诺华开发的一款口服选择性KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态，在临床前研究中表现出良好的抗癌活性。

GFH925是劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从而下调 KRAS 蛋白活化水平。临床前半胱氨酸选择性测试显示GFH925 对于该突变位点的高选择性抑制效力。而且，GFH925 抑制 KRAS 蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。临床前试验数据显示，GFH925 拥有潜在同类最佳的活性，可有效抑制多种携带 KRAS G12C 突变的肿瘤细胞系生长，有利于加速临床上的有效性验证。且其他临床前试验也展现了与其他疗法的联用潜力。

D-1553是益方生物自主研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症。

JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抗肿瘤药，目前已在中国和美国进行临床试验。从内部头对头的临床前研究来看，JAB-21822和同类相比，具有更强的口服生物利用度和系统药物暴露，拥有更好的药代动力学特征和耐受性。临床前研究显示：JAB-21822与西妥昔单抗联用可增强JAB-21822抑制剂在结直肠癌肿瘤模型中抗肿瘤活性，使肿瘤发生消退，且延缓停药后的肿瘤再生长。

BPI-421286是贝达药业旗下的一款全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRASG12C口服小分子抑制剂。临床前数据显示，BPI-421286能有效抑制携带KRASG12C突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带KRASG12C突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

GH35是勤浩医药开发的一款KRAS G12C抑制剂。临床前研究表明：GH35对KRAS G12C突变具有高选择性和极强的生物活性，对野生型KRAS以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低；而且，该药具有代谢性质优异、口服生物利用度高、安全性良好等特点。

YL-15293是璎黎药业研发的一种KRAS小分子抑制剂，与Sotorasib具有相同的作用机制，能够通过与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸共价结合将KRAS G12C突变体锁死在失活状态来发挥作用。

Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。

研究数据显示：adagrasib对非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌（CRC）和其他实体瘤具有确切且持久的抗肿瘤活性，其中adagrasib单药治疗晚期NSCLC的客观缓解率为45%。

此外，据不完全统计今年全球药企围绕KRAS G12C抑制剂至少达成3项授权交易。6月再鼎医药与Mirati Therapeutics达成合作协议，获得Adagrasib在中国的开发和独家商业化权利。9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，获得GFH925 在中国（包括中国大陆、中国香港、中国澳门及中国台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。11月沪亚生物国际与济民可信集团旗下子公司上海济煜达成一项独家许可协议，获得后者KRAS抑制剂JMKX1899在大中华区以外的开发、生产及商业化权利。

来源：CPhI制药在线

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