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癌症已经成为当今威胁人类健康的 “头号杀手”。2020 年，世界卫生组织国际癌症研究机构
（IARC）
发布的全球癌症负担数据显示，2020 全年全球新发癌症病例超 1929 万人，总死亡病例超 996 万人。其中，这些新发癌症病例
绝大多数都是实体肿瘤。
如今，CAR-T 细胞疗法已被证实在用于治疗血液系统恶性肿瘤时较为有效，然而，这种早在 20 多年前就已经开发出来的疗法在实体肿瘤领域却未能展现出同样的疗效。就目前而言，CAR-T 细胞疗法在实体肿瘤方面依然存在肿瘤微环境介导的 T 细胞消耗衰竭、血管屏障、细胞因子等一系列因素的挑战，与此同时，科学家们也从未停止对 CAR-T 疗法的改进和优化。
近日，一家名为Verismo Therapeutics的初创生物技术公司，
开发出一种新型自然诱导多链 KIR-CAR 平台技术，采用 T 细胞或 NK 细胞的结合物 KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）来刺激蛋白与细胞接触，进而激活并促使免疫细胞杀灭肿瘤细胞。
T 细胞：
属于人体淋巴细胞的一种，可分为辅助性 T 细胞和杀伤性 T 细胞等。T 细胞在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身免疫器官和组织中发挥免疫功能。
NK 细胞：
也称自然杀伤细胞，是一种具有多种功能的细胞群。NK 细胞可以介导天然的免疫应答，具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，在抗肿瘤免疫监视中发挥着主要作用，同时还能介导各种抗原、抗体反应和自身免疫性疾病的发生。
▲图｜Verismo Therapeutics 公司（来源：官网）
据了解，这项研究是 Verismo 研究团队从大自然中汲取的灵感，他们发现基于传统的嵌合抗原受体生产的免疫细胞并没有使用自然免疫受体中存在的多链受体设计。考虑到多链受体设计可能具有进化选择的优势，研究团队基于人类和非人灵长类动物特有的
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
，开发出更优化的嵌合抗原受体设计方案。
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（KIR）
，是 T 细胞和 NK 细胞使用的重要免疫受体，如 NK 细胞需要依赖 KIR 激活性受体和抑制性受体来识别 “自己” 和 “非己” 的细胞。人类的 KIR 由 12 个受体组成，每个受体能够识别特定的 MHC-I 类等位基因，两者可形成 MHC-I/KIR 复合物分子，通过传递激活或抑制信号来调节 NK 细胞的杀伤功能。
▲图｜Verismo 开发的 KIR-CAR 与传统 CAR 的区别（来源：官网）
相较于传统 CAR-T 使用的是 scFV 单链设计， Verismo开发的 KIR-CAR 采用的是
模仿大自然的多链受体设计，这样的设计可能具有进化选择的优势
。据悉，Verismo 的核心技术建立在嵌合抗原受体
（CAR）
之上，这些受体经过独特设计，是一种新型的嵌合抗原受体，能够更真实地反映了杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（KIR）
的天然多链设计。
▲图｜Verismo 开发的 KIR-CAR 疗法（来源：官网）
临床前的试验研究表明，与传统 CAR 相比，KIR-CAR 也可以与 DAP12 蛋白相互作用并向 T 细胞传递信号促进 T 细胞增殖、细胞因子分泌和细胞毒性，两者在这些方面的试验结果相一致。
然而，在当使用包括间皮瘤和多形性胶质母细胞瘤等侵袭性实体肿瘤模型时，这些基于 KIR 的 CAR
（KIR-CAR）
引入 T 细胞而产生的 KIR-T 细胞，与传统 CAR-T 疗法产生的 T 细胞相比，
能够更有效地识别并杀灭体内侵袭性实体肿瘤细胞
。
Verismo Therapeutics 公司成立于 2020 年，总部位于费城，是一家从宾夕法尼亚大学分拆出来的、专注于开发新型细胞疗法的生物技术企业。去年 4 月份，Verismo 筹集了 1600 万美元的由 HLB Pharmaceuticals 和韩国生物制药集团 HLB, Ltd. 牵头的种子基金。
▲图｜Verismo 融资情况（来源：CB Insights）
CAR-T 之父、宾夕法尼亚大学Carl June教授带领团队开发出全球首个 FDA 批准的 CAR-T 疗法 Kymriah，这是全球首个获批的靶向 CD19 抗原的 CAR-T 疗法，同时也是首个获批两种不同适应症的 CAR-T 疗法，可用于治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤，以及难治性或复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，目前，该疗法已在美国、加拿大、日本、欧盟等获批上市，并在日本纳入医保。
而 Verismo 此次开发的 KIR-CAR 疗法技术便源自于 Carl June 团队，值得一提的是，该公司的创始顾问正是 Carl June。
此外，Verismo 的首席科学官Laura Johnson博士曾与 Carl June 合作并建立了实体肿瘤免疫疗法实验室，这是宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心的创始团队之一，并领导了包括胶质母细胞瘤
（GBM）
和其他实体瘤的临床前转化研究试验。
据了解，Laura Johnson 在针对实体肿瘤的基因工程细胞治疗研究和开发领域拥有 20 多年的经验，在加入 Verismo 之前，Laura Johnson 博士是葛兰素史克
（英国和美国分公司）
肿瘤细胞治疗研究部门的首席转化医学负责人，在那里她领导了第一个肿瘤细胞治疗临床生物标志物部门，开展了从目标验证到全球临床细胞治疗试验的战略和实施，从首次人体试验到跨多个适应症的关键试验。
▲图｜Verismo 的研发管线（来源：官网）
据悉， Verismo目前已经对这项 KIR-CAR 技术申请了专利，并
有望在 2023 年将其第一个产品带入首次人体临床试验
。此外，今年 2 月份，Verismo 公司与宾夕法尼亚大学签订一项战略合作协议，这项合作将推进公司旗下
首个管线 SynKIR-110 针对间皮瘤、卵巢癌以及胰腺癌晚期患者的临床 Ⅰ 期试验
。
值得注意的是，从目前 Verismo 公司公布的管线来看，
除了一条 SynKIR-310 管线针对血液肿瘤之外，其余所有管线都选择了实体肿瘤作为适应症
，这也从侧面反应出 Verismo 决心要攻克实体肿瘤。
Bryan Kim 博士是 Verismo 的联合创始人兼首席执行官，他在建立和运营生物制药公司方面拥有超过 17 年的经验，曾被评选为 2010 年福布斯韩国年度首席执行官和 2011 年《财富》韩国最佳首席执行官。
在创立 Verismo 之前，Bryan Kim 是 VGX Pharmaceuticals 的创始成员之一，该公司于 2005 年从宾夕法尼亚大学分拆出来，专注于 DNA 免疫疗法的研发。他带领企业发展并于 2009 年引入 Needham 完成了与 Inovio Pharmaceuticals 的合并，然后在美国开展了 4 条 DNA 疫苗管线的 Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床试验。
此外，Bryan Kim 还是 GeneOne Life Sciences 的联合创始人兼首席执行官，作为 DNA 疫苗的全球领导者，GeneOne 完成了亚洲首个预防性 DNA 疫苗 Ⅰ 期临床试验。截至 2020 年 12 月 1 日，Inovio 和 GeneOne 的总市值为 3.4 亿美元。
从手术，到放疗、化疗、靶向治疗，癌症的治疗方式取得了多次突破性发展。如今，免疫细胞疗法成为肿瘤治疗领域的新 “风口”，涌现出包括 CAR-T、TCR-T、TIL 等一系列细胞疗法。其中，CAR-T 在治疗淋巴瘤、淋巴细胞白血病等血液肿瘤中表现出较好的临床数据，产业化进展最快。
▲图｜国外已经上市的 CAR-T 疗法（来源：公开资料，生辉整理）
近些年 CAR-T 领域的发展势如破竹。2017 年，全球首款 CAR-T 疗法经过 FDA 批准上市，标志着 “全球细胞治疗元年” 的开启，如今国外已有 Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi 和 Abecma 五种 CAR-T 疗法被批准用于治疗血液肿瘤。就在去年，有两款 CAR-T 疗法也在中国获批上市，分别为复星凯特的阿基仑赛和药明巨诺的瑞基奥仑赛。此外，今年 3 月，传奇生物开发的西达基奥仑赛经 FDA 批准上市，这是首款获得 FDA 批准的国产 CAR-T 疗法。
传统的 CAR-T 疗法采用基因编辑的方法对 T 细胞进行改造。首先，从患者体内采集血液，并从中分离 T 细胞；然后，改造 T 细胞，通过基因编辑的方法将 T 细胞改造成 CAR-T 细胞；最后，将这些经过改造的 CAR-T 细胞回输到患者体内，CAR-T 细胞通过免疫作用高效识别并杀灭具有相应特异性抗原的肿瘤细胞，最终达到治疗恶性肿瘤的目的。
▲图｜传统 CAR-T 疗法流程（来源：Verismo 官网）
就现阶段而言，CAR-T 疗法对于血液肿瘤的效果显著，是目前其他治疗手段无法达到的，但在实体肿瘤治疗中 “表现欠佳”，其面临的主要障碍是：
实体瘤存在肿瘤细胞微环境（TME）
。
肿瘤微环境：
肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系，包括肿瘤所在组织结构、功能和代谢，而且也与肿瘤细胞自身的内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌来改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。一般而言，肿瘤微环境大都有利于肿瘤生长，而不利于包括 CAR-T 细胞等各种免疫细胞生存。
CAR-T 疗法在实体肿瘤微环境中面临的挑战，
包括血管障碍与基质障碍、免疫检查点、免疫抑制细胞与细胞因子，以及靶点的选择等
。
而 Verismo开发的 KIR-CAR 有望突破传统 CAR-T 在实体瘤领域所面临的众多障碍。对于这项创新疗法，有业内人士指出，
由于 KIR 基因具有多态性，其在人群中具有巨大的差异性，而这可能会导致导致 KIR-CAR 疗法的受益人群比较有限
。
1.https://verismotherapeutics.com/
2.https://verismotherapeutics.com/science
3.https://verismotherapeutics.com/pipeline
4.https://verismotherapeutics.com/team
5.https://verismotherapeutics.com/media
6.https://www.prnewswire.com/news-releases/verismo-therapeutics-expands-scientific-team-to-advance-its-kir-car-platform-for-the-treatment-of-solid-tumors-301527449.html?tc=eml_cleartime
7.https://baike.baidu.com/item/%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%BE%AE%E7%8E%AF%E5%A2%83/5558288?fr=aladdin
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