3月16日，康方生物发布2022年财报，全年业绩11.04亿元，同比增长422%，主要原因之一就是其PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗首年销售强劲为5.46亿元。值得注意的是，卡度尼利单抗于去年6月底才获批上市，也就是半年就卖了超5亿元。
首款国产双抗半年5亿元销售额的背后，一方面是企业商业化能力的体现，另一方面也是市场规模的可观，面对如此大的市场前景，国内双抗研发是否也会扎堆儿？与ADC、CAR-T等前沿技术比，双抗的竞争力如何？未来开发前景在哪？
西南证券统计，全球有10款已获批或是上市申请获受理的双抗药物，其中6款药物带有CD3靶点，5款药物为血液肿瘤适应证。双抗市场规模无论是在国内还是国外都呈现飞速发展的趋势，2015年全球双抗市场规模仅约1亿美元，至2019年该市场规模高速增至17亿美元，随着双抗药物获批上市进程持续加快，全球双抗市场规模将快速上升，预计2030年全球双抗市场规模将达807亿美元，2022～2030年平均复合增长率达39.6%。
中国市场增速更甚，虽然截至目前国内仅有罗氏、百济神州/安进、康方三家企业获批，罗氏的Glofitamab和Faricimab上市申请已受理，但
市场规模高速扩张，增速已超全球水平，2030年市场规模预计将达108亿美元，2022～2030年复合增长率高达81.7%。
国产双抗也已经得到了MNC的认可。2021年，信达与罗氏达成双抗和细胞治疗产品的合作，总额近20亿美元；2022年，和铂医药将CLDN18.2/CD3双抗授权给阿斯利康，总额3.5亿美元；
2022年底，康方与summit达成合作，授权给后者PD-1/VEGF双抗依沃西的独家许可，合作总额最高达50亿美元，刷新双抗领域单药license-out金额记录。
此外，双抗还具有能够靶向过去不可成药靶点的潜力。约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂志上发布的研究显示，成功开发出靶向RAS/p53的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展。
另一方面，相对于ADC、CAR-T等前沿技术，双抗的疗效和安全性也较为平衡。西南证券对靶向BCMA的双抗、ADC和CAR-T进行了疗效和安全性的比较发现，BCMA CAR-T疗效优势明显，多款药物ORR超过90%，但存在包括严重CRS和ICANs的毒性问题。ADC毒性较低，但疗效与双抗、CAR-T存在一定差距。
双抗的疗效和安全性介于CAR-T和ADC之间，兼具良好的疗效和安全性。
总体来看，国内市场规模大、增速快，国内企业技术已经得到MNC认可，双抗的疗效和安全性也优势较高。但PD-1、ADC甚至细胞与基因治疗的开发在国内都已经扎堆严重，拥有这么多优点的双抗是否也要警惕成为研发“内卷之地”？是否能够成为国内企业逃避内卷的理想选择呢？
业内一直流传一句话：单抗研发看靶点，双抗研发看平台。原因在于双抗能产生的1+1>2的疗效使得成熟靶点重新“焕发活力”，双抗研发存在链错配的难点，解决关键则在于平台。
在靶点方面，目前双抗赛道进展较快药物仍以成熟靶点为主，尤其是CD3组合的双抗居多，原因在于CD3分子广泛分布于成熟T细胞表面的膜抗原，与T细胞抗原识别受体组合成复合受体分子激活T细胞，实现T细胞重定向。尤其是在血液肿瘤中，CD3能够源源不断地“招募”到T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。因此，
CD3融合CD20、BCMA等是血液肿瘤开发的主要靶点，治疗实体瘤主要以PD-L1融合CD47、4-1BB的组合为主。
然而，双抗作为能够同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体，但也正由于双抗作为人工抗体，双抗的设计和工艺开发就比天然抗体存在更多的难点，重链与轻链的错配问题就是其中之一。有数据显示，完全不同的四条链可以产生16种不同的组合，但仅有12.5%的产品具有所需的双重特异性，也就是1+1>2效果。
根据双抗不同的结构特征，可以分为两类——有Fc区的IgG样双抗和无Fc区的非IgG样双抗。前者具有半衰期长，相对稳定的特点，但链错配问题极为突出。为解决这一问题，罗氏设计出了KiH平台、CrossMab平台。
在国内，康宁杰瑞的CRIB平台、康方的Tetrabody平台也是针对错配问题所设计。
无Fc区的非IgG样双抗具有成本较低且渗透率高，但半衰期较短需频繁用药，解决问题的核心也在于平台。代表性平台有安进的BiTE平台、HLE BiTE平台，赛诺菲的Bi-Nanobody平台。安进授权给给百济神州商业化的贝林妥欧单抗就诞生自BiTE平台。
由于双抗兼具CAR-T不及的安全性，以及ADC不及的疗效，即使众多开发聚焦于CD3，但其创新方向也前景俱佳，可以从全球重磅品种中窥得。
2021年全球销售额为30.2亿瑞士法郎的罗氏艾美赛珠单抗，其机制是辅助因子模拟，通过模拟FVIII的辅因子功能，同时桥接FIXa和FX，使FIXa在没有FVIII的情况下激活FX，恢复天然的凝血途径，长期有效控制出血，且安全性和耐受性良好。
全球首款靶向CD19/CD3的双抗安进的贝林妥欧单抗的机制则是效应T细胞重定向，通过特异性结合B细胞表面CD19和T细胞表面CD3，激活内源性T细胞，使CD19阳性的B-ALL细胞定向裂解，且激活的T细胞能够持续发挥肿瘤的杀伤作用，已获批成人和儿童R/R B-ALL治疗适应证。
靶向EGFR和MET受体的双抗埃万妥单抗，联用三代EGFR用于一线治疗EGFR突变NSCLC，该适应证的治疗方式长期受限于化疗，埃万妥单抗的上市极大的改善了疗效和不良反应发生率。
就国内而言，康方的卡度尼利单抗作为全球首款PD1/CTLA4双抗已经获批上市，用于治疗宫颈癌。卡度尼利单抗诞生自康方独有的Tetrabody技术，同时靶向PD-1和CTLA-4，与共表达PD-1及CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)四价结合，阻断肿瘤微环境中的两种免疫检查点分子，降低活化T细胞攻击外周位点健康组织的倾向。该药物还展现了远高于PD-1与CTLA-4联用方案的疗效，安全性也与联用方案水平相当。
此外，康方出海的PD-1/VEGF双抗用于治疗非小细胞肺癌也已经进入临床III期。进展较快的企业还有康宁杰瑞，其PD-1/CTLA4双抗、HER2/HER2双抗也进入了临床III期，分别用于治疗非小细胞肺癌和胃癌。
此外，国内大多数双抗开发临床早期，适应证也多为肿瘤。不过也能看到，像是眼科疾病、HIV-1感染、阿尔茨海默症等都在国内药企的“狩猎”范围内。
双抗开发的差异化方向在哪？CD3、PD-L1之外还有哪些机会？由中国医药企业管理协会指导，E药经理人与赛默飞世尔中国主办，创百汇承办的“2023中国医药创新100峰会”将于4月27日在上海隆重召开。届时，将有100+创新企业，以及来自产业界、研发界、投资界的大咖，针对“双抗药物研发的差异化设计”话题为您答疑解惑。
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