专家点评Science | 刘志杰/华甜团队解析首个人源苦味受体结构并揭示其信号转导机制中的至简大道

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关键词： Science受体揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-09-16

点评 | 饶子和院士、康乐院士

责编 | 酶美

我国自古就有民以食为天的说法，烹饪饮食文化是人类文明史的重要组成部分，而味觉系统正是支撑饮食文化发展的重要自然基础。味觉是由存在于味蕾中的味觉受体介导产生的，人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成。其中，苦味、甜味和鲜味受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），而酸味和咸味的感知是通过人体中的另一类膜蛋白——离子通道受体完成的。各种味觉信号分子结合特定受体后启动胞内信号转导，从而激活味觉细胞使其分泌ATP，ATP作为一种神经递质激活感觉神经纤维，然后进一步经由特定的神经通路传递至不同脑区，从而产生不同的味觉感受。

2022年9月16日，上海科技大学刘志杰和华甜联合研究团队在Science期刊发表研究长文，题为： Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46 。团队在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构基础研究中取得重要突破， 在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。

苦味受体 （type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs ）是味觉系统中比较特殊的一类受体，目前在人体细胞中已发现25个苦味受体。大多数有毒物质具有苦味，因此苦味受体具有规避有害食物防止中毒的重要作用。苦味受体与其它GPCR的序列同源性低，因此被单独归类为class T亚家族，该受体家族尚没有结构被解析，是GPCR结构生物学研究领域最后一块未被开垦的处女地。

推荐封面图｜不同苦味分子激活表达在味蕾上的苦味受体TAS2R46的艺术展示图（Julie Liu设计绘制）

上科大刘志杰与合作团队在过去几年中聚焦与重大疾病相关的GPCR研究，他们对大麻素受体的系统性研究成果（Hua T., Cell 2016; Hua T., Nature 2017; Li X., Hua T., Cell 2019; Hua T., Li X., Cell 2020）获得了2021年上海市自然科学一等奖。他们的研究成果还包括与免疫及癌症相关的靶点趋化因子受体CXCR2复合物（Liu K., Hua T., Nature 2020），与糖尿病药物相关靶点GLP1R （Song G., Nature 2017）以及与肥胖症及精神分裂症相关靶点五羟色胺2C复合物（Peng Y., Cell 2018）。

此次，刘志杰和华甜研究团队把研究目标聚焦于苦味受体TAS2R46，它是一个广谱类苦味感知受体，可以识别多种不同结构类型的苦味分子，包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。马钱子碱（Strychnine）是从马钱子中提取的生物碱分子，具有抗炎镇痛等药用效果，但同时也有较大毒性。据报道，马钱子碱是苦味受体TAS2R46最强的激动剂之一。除了口腔，苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达，被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息，苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知，极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关的药物研发。

Class T家族苦味受体作为GPCR家族中最后一个未被攻破的堡垒是有原因的，联合团队在破解苦味受体TAS2R46结构过程中遇到了前所未有的困难：苦味受体主要表达在味觉细胞表面，以往的GPCR表达技术并不直接适用。经过不断尝试，他们独辟蹊径地设计了几种非常规方法克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题，使用单颗粒冷冻电镜技术成功解析了马钱子碱（strychnine）激活及无配体（apo）两种状态下TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制：马钱子碱分子结合在TAS2R46的正构口袋中，有意思的是，该口袋呈漏斗状，保守氨基酸W88充当底座并与TAS2R46中马钱子碱的苯环形成π-π相互作用，以实现对多种苦味分子的快速识别。

<span arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">动画｜</span><span arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">马钱子碱激活及无配体两种状态下结构的构象变化</span></section><section style="margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;text-align: center;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""/></section><section style="text-align: center;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;margin-bottom: 24px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">通过与其它激活态GPCR结构的比较分析，研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（toggle switch）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">并且该受体采取了非常独特的激活模式。同时，TAS2R46构象动态的胞外域表明该受体可能存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。更重要的是，研究团队还意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白gustducin嵌合体存在预结合</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（pre-couple）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">的相互作用模式，这与GPCR先被配体调控后再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。研究团队认为，由于苦味受体肩负保护人体免于中毒的预警任务，它们必须进化出高效监测食物中的大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的删繁就简机制很好地体现了生命活动中的大道至简。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><img class="rich_pages wxw-img" data-ratio="1.2093023255813953" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/472cf23eea17da3ba82a3b10e2b6cf98.jpeg" data-type="jpeg" data-w="1376"/></section><section style="margin-bottom: 0px;line-height: 1.5em;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">图｜(A-B) 分别与马钱子碱(strychnine)结合 (A)和Apo状态 (B)的苦味受体TAS2R46与Gustducin嵌合体的复合物电镜结构；(C)不同状态下TAS2R46的结构比较以及参与受体激活的关键结构域；(D)马钱子碱在TAS2R46里的结合口袋和与其相互作用的关键氨基酸。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="color: rgb(171, 25, 66);"><strong><span style="color: rgb(171, 25, 66);font-size: 15px;">该研究为苦味受体的结构和机制研究开创了新的探索途径，填补了T类GPCR结构的空白，未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。</span></strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman 研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰，iHuman 研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><img class="rich_pages wxw-img" data-ratio="0.6666666666666666" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/d0d2b7a4a6a3d44785615203c71a79ee.jpeg" data-type="jpeg" data-w="8256"/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">图｜研究团队（左至右：刘志杰、胥维秀、华甜）</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;"><br/></span></section><section arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" rotatez="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 24px;padding: 10px;outline: 0px;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span style="outline: 0px;font-size: 24px;">专家点评</span></section><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: -1px 0.5em 24px;outline: 0px;color: rgb(34, 34, 34);letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><strong style="outline: 0px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">饶子和</span></strong></span><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">（中国科学院院士）</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">G蛋白偶联受体</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (G protein-coupled receptor, GPCR) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">是人体内数量最多并且具有重要生理、病理功能的一类膜受体超家族。围绕GPCR的结构与功能研究，对于细胞信号转导以及药物研发具有非常重要的意义，相关研究工作已被授予诺贝尔奖10余次。GPCR是人体与外界进行信息交流的门户，人们对大部分味觉和嗅觉的感知也是通过GPCR来进行信号传递。近几年冷冻电镜技术的发展，极大推动了GPCR的结构生物学研究。<strong>然而至今还没有任何一个人源味觉或嗅觉受体的结构得到解析，其中包含苦味受体的Class T GPCR家族，也是目前最后一个没有已知结构的GPCR亚家族。</strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">刘志杰华甜团队克服重重困难并巧妙设计了蛋白表达、复合物组装及功能验证方案，最终获得突破。在该<em>Science</em>论文中，他们首次解析了人源苦味受体TAS2R46分别在结合马钱子碱</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (strychnine) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">和无配体结合</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（apo）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">状态下的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了味觉感知的分子机制并填补了T类GPCR结构的空白。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">该工作揭示了苦味受体非常独特的结构及功能特征。首先，TAS2R46受体的三维结构与已知的任何一种GPCR的结构都存在巨大的差异——通过比较激活态与apo态结构，他们发现在激活过程中TAS2R46受体结合苦味分子的上半部分有明显的构象变化，而胞内部分的构象变化非常小，这种现象也与经典的GPCR激活过程不同。通过结构比对分析，他们发现了 TAS2R46中的新的激活开关“Toggle Swich”Y2416.48T，更正了以往的推测。另一个非常独特的发现是TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（gustducin）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">存在预结合现象，而不是配体激活后受体再结合G蛋白。研究团队通过分析认为，苦味分子往往有毒，人体的苦味受体在检测到苦味分子后需要迅速将苦味信号传递到大脑。上述苦味受体特有的结构特征恰好能帮助受体实现信号的快速传递。因此该研究对不同家族GPCR的信号转导机制提出了更全面和深入的见解。越来越多的研究表明味觉和嗅觉受体与很多疾病相关，包括鼻窦炎、哮喘等，该工作也将对针对化学感知类受体的药物发现提供重要的理论依据。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">刘志杰长期聚焦与细胞信号转导的关键蛋白分子以及与重大疾病相关GPCR的结构与功能研究，取得了一系列原创性研究成果，在<em>Cell，Nature，Science</em>杂志发表了8篇关于GPCR的系统性研究论文，并获得了上海市自然科学一等奖。我也很期待刘志杰团队继续努力，在GPCR结构药理学领域取得更多的创新性成果、做出更卓越的科学贡献。刘志杰与Raymond Stevens教授共同创建了iHuman研究所，作为执行所长，带领研究所在GPCR研究领域取得一系列重要突破，极大地促进了我国GPCR结构与功能研究的国际影响力。刘志杰作为上海科技大学大道书院院长，在教书育人方面也做出了卓越贡献。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: right;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">饶子和</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: right;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">2022.9.16</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: right;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">于清华园</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><br/></span></section><section arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" rotatez="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 24px;padding: 10px;outline: 0px;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span style="outline: 0px;font-size: 24px;">专家点评</span></section><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: -1px 0.5em 24px;outline: 0px;color: rgb(34, 34, 34);letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><strong style="outline: 0px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">康乐</span></strong></span><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">（中国科学院院士）</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">化学感受是生命体联系和感知外部世界的重要的方式，从细菌的趋化性到动物的味觉和嗅觉感受，无一不深刻的影响着生命的行为和适应性。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">然而，对化学感受的研究，一直以来都充满了挑战。比如，嗅觉的分子机制一直都还不太清楚。脊索动物的嗅觉受体直到1991年才被Richard Axel和Linda Buck发现，他们因此获得了2004年诺贝尔生理学或医学奖。昆虫用来感受化学信号和信息素的嗅觉受体，也是广泛存在的并被人类所认识，直到四年前人类才解析出昆虫嗅觉共受体的结构。时至今日，绝大大多数嗅觉受体依然是孤儿受体，它们的激活和脱敏机制也不清楚。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">参与化学感受过程的主要蛋白分子也是潜在的药物靶点，比如理解昆虫嗅觉受体作用机制，可以帮助设计诱虫剂或杀虫剂。理解化学感受的分子细节，是近年来该领域内很多科学家努力的方向，也是结构生物学新的增长点。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">味觉感受是从低等动物到人类都存在的一类化学感觉。动物和人类通过味觉受体来接受或拒绝食物。许多动物也通过苦味来确认自己的最适食物，并形成了长期的遗传特征。酸甜苦咸鲜构成了人的五种基本味感。由于大多数毒性食物均有苦味，对于苦味分子的感知构成了人体防止食物中毒的第一道防线。人体中有25个苦味受体，这区区20多个受体如何来感受数量庞大的苦味分子？苦味分子如何被苦味受体识别并激活苦味受体？人如何快速响应尝到的苦味分子？这些都是与我们的日常生活息息相关的重要科学问题。刘志杰和华甜联合研究团队首次解析的人源苦味受体TAS2R46在两个不同状态的结构对于上述问题的解答提供了直接的结构生物学线索。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">通过对比和分析无配体结合的受体结构和结合马钱子碱的受体结构，该团队发现两个结构的最大区别在于胞外的第二个loop区</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（ECL2）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">：不结合配体时，ECL2折叠成短螺旋结构并占据配体的结合口袋；在结合配体时，ECL2被挤出口袋，处于无序状态，留出开放的漏斗形配体结合口袋。因此，ECL2的高度动态性是TAS2R46识别多种苦味分子的结构基础。马钱子碱</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（strychnine）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">的结合模式和60余种苦味分子的对接结果揭示了TAS2R46主要是靠W88和E265来识别一类含有芳环的生物碱或者含有内酯基团的分子。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">人体苦味受体的氨基酸序列缺乏A家族GPCR对于激活至关重要的一些经典结构域，其结构也与其它GPCR差别巨大，因此该研究揭示了TAS2R46在配体识别和激活上有别于传统GPCR的独特机制。例如，他们发现了TAS2R46的激活开关残基是Y2416.48T，在苦味受体中与激活相关的结构域是HP7.50FIL和FY3.50L，这些都不同于其它亚家族的GPCR。该研究的另一个重要发现是，TAS2R46在没有结合配体时，与其专有的下游信号G蛋白gustducin存在预结合现象，这种预结合可能是人在品尝到苦味分子</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（如有毒的生物碱）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">时，可以快速响应的分子基础。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">作为多年聚焦昆虫嗅觉机制及应用研究的科学工作者，我很欣喜地看到刘志杰团队取得的突破，我认为TAS2R46的结构解析是理解味觉受体精细分子机制的一个良好开端，化学感受这一原始而重要的环境感知方式的神秘面纱将被层层揭开。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="margin-bottom: 0px;text-align: left;line-height: 1.5em;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 12px;"><strong><span style="color: rgb(0, 122, 170);">原文链接：</span></strong></span></section><section style="margin-bottom: 0px;text-align: left;line-height: 1.5em;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="font-size: 12px;"><strong><span style="color: rgb(0, 122, 170);">http://doi.org/10.1126/science.abo1633</span></strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">制版人：十一</span></section><section style="max-width: 100%;white-space: normal;text-align: center;margin-bottom: 0px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;"><br/></section><section style="max-width: 100%;white-space: normal;text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652589004&idx=4&sn=d391e0beef479ade335beb59276cd758&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" style="max-width: 100%;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="max-width: 100%;inset: auto;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;"><img class="rich_pages wxw-img" data-backh="72" data-backw="578" data-galleryid="" data-ratio="0.125" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/ccae9216bd590ff79aea80c43a6e467f.png" data-type="png" data-w="1280" style="overflow-wrap: break-word !important;width: 100%;height: auto;"/></span></a></section><section style="margin: 0px 0.5em 24px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 16px;visibility: visible;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" powered-by="xiumi.us" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: 10px 0em 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 22px;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 16px;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652612333&idx=2&sn=65f97b399ad6774cb73f36356c14eb54&chksm=84e03559b397bc4f22037423acd0b86610ce5954a4bb5dc9d8827e60501372cb771e93fef127&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="inset: auto;margin: 0px;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-cropselx1="0" data-cropselx2="562" data-cropsely1="0" data-cropsely2="71" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/953f019b7334818608e43092f293ea64.png" data-type="jpeg" data-w="641" style="width: 100%;height: auto;margin: 0px;"/></span></a></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="display: none;line-height: 0px;">‍</span><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652616140&idx=2&sn=14ff73ae2d475a6030afb5bd07ef13f7&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="top: auto;left: auto;margin: 0px;right: auto;bottom: auto;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/d4a9d2f3684f93d5d9dcd28d01c49e86.jpeg" data-type="jpeg" data-w="641" style="margin: 0px;width: 100%;height: auto;"/></span></a></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 0em;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652617040&idx=2&sn=a1b9d4db9bd9c5b71238a7fe828101f9&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="inset: auto;margin: 0px;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-cropselx1="0" 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rgb(171, 25, 66);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><strong style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">转载须知</strong></span></p></section></section></section></section><section style="padding: 15px 20px;max-width: 100%;display: inline-block;width: 661px;vertical-align: top;border-width: 0px 0px 0px 4px;border-radius: 0px 10px 10px 0px;border-style: none none none solid;border-color: rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) transparent;background-color: rgb(246, 246, 246);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="max-width: 100%;font-size: 14px;color: rgb(142, 142, 142);line-height: 1.8;letter-spacing: 1px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><p style="max-width: 100%;min-height: 1em;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><span style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。</span></p></section></section></section></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 0em;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><br/></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 0em;margin-left: 0.5em;margin-right: 0.5em;"><img class="rich_pages js_insertlocalimg wxw-img" data-backh="255" data-backw="578" data-ratio="0.440625" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/a6f6acffd8fe04932b559a618bd5890b.jpeg" data-type="jpeg" data-w="1280" style="width: 100%;height: auto;"/></section></div>